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胰岛素抵抗及冠状动脉性心脏病 　【关键词】 胰岛素抵抗；冠状动脉性心脏病 　　随着生活水平的提高和高脂肪饮食习惯的形成，人群中冠状动脉性心脏病（冠心病）的发病率在过去十年有明显的增加。由于认识和医疗技术的进步，冠心病的死亡率正逐年下降，但是冠心病若合并其他代谢障碍，如糖尿病，则死亡率有所上升［1］。现在，越来越多的冠心病患者合并有糖尿病、高血压或者高脂血症。许多研究认为，这些疾病有一个共同的缺陷-胰岛素抵抗。本文就胰岛素抵抗发生的可能机制以及胰岛素抵抗和冠心病之间的关系作一简要综述。 　　1胰岛素抵抗 　　1.1 胰岛素抵抗（insulin resistance,IR）IR是机体、组织、细胞或亚细胞的一种异常病理生理状态，是指胰岛素靶组织对胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用作用的抵抗，需要超常量的胰岛素才能引起正常量反应的一种状态，以前也称为胰岛素敏感性下降［2］。 　　1.2 胰岛素抵抗的病因从性质上分为遗传性和获得性。最主要的获得性病因是肥胖［3］。肥胖和胰岛素抵抗的关系：脂肪组织是一个重要的、功能活跃的内分泌器官，分泌多种激素，这些激素或与胰岛素的敏感性有极大关系，或参与其他一些重要的生理过程［4］。这些激素包括瘦素、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、纤溶酶原激活抑制剂－1(PAI-1)、adiponectin以及其他一些激素。其中瘦素、TNF-α、PAI-1能诱导胰岛素抵抗［5-7］，而adiponectin则能增加胰岛素敏感性。Kubota建立了缺少adiponectin基因的动物模型，在正常饮食喂养的情况下也出现了胰岛素抵抗［8］。肥胖产生胰岛素抵抗的可能关键联系是过氧化物酶增生激活受体-γ(PPAR-γ)［1］。PPAR-γ是核受体，是一个转录因子，与脂肪酸结合发挥作用，调节脂肪细胞的分化，在维持机体能量平衡和脂肪形成中起重要作用［9］。PPAR-γ在脂肪组织中非常丰富，当PPAR-γ在脂肪组织中缺乏时会导致餐后游离脂肪酸浓度增高，而这会影响胰岛素的敏感性［10］。超重/肥胖患者，无论是否伴有糖代谢异常，空腹游离脂肪酸浓度明显高于正常者［11］。这提示肥胖可能伴有PPAR-γ水平的降低。TZDs是PPAR-γ相配的一类底物，它能激活脂肪细胞PPAR-γ，刺激小脂肪细胞的产生，临床用于增加胰岛素的敏感性［12］。有动物实验证实，给肥胖的Zucker鼠TZD治疗后，小脂肪细胞数量增加，而产生TNF-α等抑制胰岛素敏感性的大脂肪细胞数量得到抑制［13］。 　　1.3胰岛素抵抗的可能发生机制一般认为胰岛素抵抗主要发生在受体前、受体和受体后三个水平上，但由于胰岛素抵抗可能涉及较多因素，而且各因素之间又相互作用，因此这种界限的区分并不严格。 　　1.3.1 胰岛素受体数目下调有研究发现［14］，冠心病患者红细胞上低亲和力胰岛素受体结合位点显著减少，而且受体与胰岛素的高、低亲和力及结合率均显著低于正常对照组。这提示，冠心病患者胰岛素受体不仅有数目的减少，而且有质的改变。 　　1.3.2 胰岛素受体(Ins R)酪氨酸蛋白激酶活性改变胰岛素与细胞表面胰岛素受体结合，引起受体β亚单位酪氨酸残基磷酸化，成为激活态的胰岛素受体，然后再进一步磷酸化细胞内许多特定信号蛋白［3］。Ins R磷酸化状态的调节因素有:a.蛋白酪氨酸磷酸酯酶(PTPase)，包括蛋白酪氨酸磷酸酯酶1-B(PTP1-B),白细胞抗原相关蛋白酪氨酸磷酸酯酶(LAR),以及含有SH2区域的蛋白酪氨酸磷酸酯酶(SHPTP)等,b.蛋白丝/苏氨酸磷酸酯酶(PP),c.蛋白激酶C(PKC)。PTP1-B和LAR能使Ins R酪氨酸残基去磷酸化而降低激酶活性，在胰岛素抵抗患者体内，这两种PTPase表达水平都增高［15］。 　　1.3.3 胰岛素信号转导障碍激活态的胰岛素受体能使胰岛素受体底物(insulin receptor substrate IRS)酪氨酸残基磷酸化，进而激活能与之特异性结合的磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)。PI-3K是胰岛素介导的细胞摄取葡萄糖所必须的。IRS在细胞内主要分布于细胞骨架和胞质中，其在细胞骨架中的IRS为有功能部分。当IRS在胞质中过度聚集可导致胰岛素抵抗。有人提出［16］，IRS丝/苏氨酸磷酸化水平增高是促使IRS在胞质中过度聚集的原因之一。而TNF-α能促进IRS丝氨酸磷酸化，而且丝氨酸磷酸化的IRS会成为胰岛素受体酪氨酸激酶活性的抑制剂［17］。 　　1.3.4胰岛素介导的糖转运障碍葡萄糖进入细胞内进一步代谢主要通过管道弥散和位于细胞膜上的特异性胰岛素依赖葡萄糖运载体(Glut)［3］。现已发现有5种结构相近而分布不同的Glut，Glut4主要分布在肌肉和脂肪细胞。胰岛素激活Glut4，并促使其由细胞内微粒体向细胞膜转位，加强葡萄糖的转运。