下调survivin联合新辅助化学治疗对乳腺癌的治疗.docVIP

　　下调survivin联合新辅助化学治疗对乳腺癌的治疗 　　乳腺癌是严重威胁女性健康的肿瘤之一，是全球女性最常见的癌症之一，大多数国家在过去 20 年中发病持续增长。 　　据世界卫生组织国际癌症研究中心发布的 GLOBOCAN2008估计，2008 年全球女性乳腺癌新诊断病例 138.4 万例，死亡45.9 万例。中国女性乳腺年龄标化发病率为 21.6/10 万，居女性癌症发病的第 1 位 ；死亡率为 5.7/10 万，居女性癌症死亡的第 6 位。在 20 世纪 70 年代，中国乳腺癌在女性肿瘤死亡分类构成中居第 7 位，占女性癌症死亡总数的 4.65%。 　年乳腺癌上升到女性癌症死因第 6 位，占女性癌症死亡总数的 5.90%，特别是城市地区，乳腺癌已上升到女性癌症死因的第 5 位。在中国，自 20 世纪 80 年代起其发病率和病死率在不断上升，对其发病机制与治疗手段的深入研究一直是医学领域的热点和重点。 　　流行病学研究发现，乳腺癌的发病率与工业化程度或经济发展水平有密切的关系，如在欧美等发达国家中，乳腺癌早已成为女性恶性肿瘤之首，其发病率远高于经济落后的国家，在同一国家中，经济发达地区乳腺癌发病例往往高于欠发达地区。也有研究表明，雌激素、肥胖等因素也与乳腺癌的发生有一定关系。但乳腺癌的确切病因至今尚未完全阐明，其发病涉及到多种因素：饮食因素、月经生育因素、家族史与乳腺癌相关基因等。 　　凋亡抑制蛋白家族（inhibitor of apoptosis family of protein，IAPs）是近年来发现的一类新的细胞凋亡抑制蛋白。Survivin是 IAP 家族中结构独特的新成员，于 1997 年由耶鲁大学的Am-brosini 等利用效应细胞蛋白酶受体（effectorcell proteasereceptor，EPR）-1 cDNA 在人类基因组库的杂交筛选中首先克隆出来。survivin 基因在女性乳腺癌的发生、发展中发挥重要作用，不仅对患者预后判断及治疗选择有指导意义，而且对肿瘤的基因诊断、基因治疗也是不可缺少的探索过程。 　　1 乳腺癌的术前新辅助化学治疗 　　新辅助化学治疗是指手术前进行的化学治疗，可以防止微小转移灶的肿瘤细胞出现加速增殖，并达到尽早控制原发灶的目的，同时减少肿瘤细胞在增殖过程中耐药细胞的产生。 　　国外研究者在动物模型中发现，切除乳腺癌原发病灶后，其远处转移病灶的肿瘤细胞增殖指数增高。另外，原发灶切除后外周血循环中生长因子的水平增高，从而促进了转移肿瘤的快速增长；而术前应用环磷酰胺（CTX）可阻断转移灶增殖活性的增加，从而有效抑制残存肿瘤的生长。也有学者在动物实验中证实了术前使用细胞毒性药物可提高无复发生存率。 因此在手术前微小转移灶的癌细胞尚未出现加速增殖状态时，即开始给予全身的药物治疗（新辅助化学治疗），可以防止微小转移病灶的癌细胞出现加速增殖。Goldie-Coldman假说认为肿瘤细胞的耐药性源于其基因的自发突变，耐药细胞的数量随肿瘤细胞总体数量的增多而增加。据此假说推理： 　　尽可能早地使用无交叉耐药的联合化学治疗方案，减小原发癌灶中肿瘤细胞的总体数量可使肿瘤发生耐药的概率降至最低限度。这 2 种假说是相互统一的，采用适当的术前治疗不仅可以遏制肿瘤的增长，而且能及时防止耐药细胞的产生，这为新辅助化学治疗奠定了理论基础，乳腺癌在早期即可发生全身播散。先化学治疗，再手术，更加符合从全身到局部的疾病认识规律。其优势是预先抑制潜在转移灶，并使原发灶体积缩小，使肿瘤降级降期。新辅助化学治疗应用于局部晚期乳腺癌，使许多失去保乳机会的患者重新达到保乳条件，尤为年轻女性患者接受；另一优势是可以获得化学治疗敏感性的早期信息，由于肿瘤尚未切除，新辅助化学治疗客观上提供了肿瘤敏感性试验的在体模型，其疗效评价简单而直观，为后续治疗打下基础。新辅助化学治疗的缺点是存在不良应答，对于这部分患者将会延误手术时机，造成疾病进展。因此，如何推迟或克服不良应答的出现是新辅助化学治疗有效应用的一个极待解决的问题。学者联用促凋亡策略、抗血管生成策略、生物靶向治疗策略等诸多手段，以期提高新辅助化学治疗的疗效并减少不良应答的出现。 　　1.1 乳腺癌新辅助化学治疗的方案：乳腺癌新辅助化学治疗的常用药物分为两大类：紫杉类（代表药物为紫杉醇）和蒽环类（代表药物为表柔比星）。前者的作用机制是促进微管蛋白的聚合并抑制其解聚，使肿瘤细胞阻滞于 G2和 M 期继而发生凋亡；后者的作用机制是直接嵌入 DNA 碱基对，干扰转录过程，阻止 mRNA 的形成。新辅助化学治疗的药物及方案主要包括：①经典 CMF 方案；②含蒽环类的方案；③含紫杉类的方案。 　　1.2 影响辅助化学治疗效果的因素：临床资料显示，影响辅助化学