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羟醛反应 （英语：Aldol reaction）是有机化学中形成碳－碳键的重要反应之一。它是 指：具有α氢原子的醛或酮在一定条件下形成烯醇负离子，再与另一分子羰基化合物发 生加成反应，并形成β-羟基羰基化合物的一类有机化学反应。[1][2][3]该反应由查尔斯· [4][5][6] [7] 阿道夫·武兹 和亚历山大 ·波菲里耶维奇 ·鲍罗丁于1872年分别独立发现 ，反 应连接了两个羰基化合物（最初反应使用醛）来合成新的β-羟基酮化合物。此类产物 称作 “羟醛” （Aldol），取自醇羟基的 “羟” （ol）字和醛类化合物的“醛” （ald） 字形成的名称。 典型的羟醛缩合反应 一个典型的现代羟醛加成反应如上图所示，即酮的烯醇负离子对醛的亲核加成。一旦反 应发生，羟醛产物有时可以失一分子水形成α,β-不饱和羰基化合物，这就称作：羟醛 缩合反应。在羟醛反应中可以使用各种亲核试剂，包括烯醇、烯醇负离子、酮的烯醇醚、 醛和其他羰基化合物。与之反应的亲电试剂通常是醛或酮 （这里有许多变化如曼尼希反 应）。若亲核试剂和亲电试剂不同，反应称作：交叉羟醛反应；若亲核试剂和亲电试剂 相同则称作：羟醛二聚化反应。 发现与发展历程 羟醛反应首先由法国人查尔斯 ·阿道夫·武兹和俄国人亚历山大 ·波菲里耶维奇 ·鲍 罗丁于1872年分别独立发现。当时的反应为乙醛在氢氧化钠条件下进行加成反应形成 带羟基的醛化合物，羟醛即由此得名。该反应在发现后近一个世纪内一直默默无闻，缺 乏应用。由于羟醛反应的产物控制方法学还未出现，交叉羟醛反应总会产生大量无任何 合成价值的副产物。只有简单醛酮的羟醛缩合反应可用来合成共轭不饱和醛酮。 羟醛反应第一个具里程碑意义的事件出现于1957年，当时美国西北大学的H.E.齐默曼 （Zimmerman）和M.D.特拉克斯勒 （Traxler）为解释格氏试剂介导的Ivanov反应中 反式产物占优势的问题，提出了著名的六元环过渡态模型，后人常称之齐默曼-特拉克 [8] 斯勒模型。 该模型首次从立体化学角度对羟醛反应进行剖析，指出烯醇盐构型与产 物立体化学之间的对应关系，成为羟醛反应历史上的第一个理论突破并在很长一段时间 内成为后续研究的唯一指导性理论。以后众多的实验结果也证明这个模型非常成功，根 据模型做出的实验设计大多得到了预期的立体化学结果。 二十世纪六十年代，核磁共振技术在为立体化学的发展形成了强大的推动力，它为羟醛 反应研究带来了极大便利。通过氢谱的积分、化学位移、偶合常数等数据能方便、快捷 地实现产物立体化学的分析鉴定。在此背景下羟醛反应的研究开始逐步升温。 1973年日本北里大学教授向山光昭发明了羟醛反应中使用硅醚形式来稳定烯醇的方法 [9][10]，该发现为羟醛反应研究揭开了新的一页。向山羟醛反应通过事先制备烯醇硅醚与 醛酮混合后在路易斯酸催化下得到羟醛产物。由于产物的立体化学与烯醇硅醚的构型的 对应关系不再符合齐默曼-特拉克斯勒模型，其又提出向山开链过渡态理论。通过路易 斯酸在向山羟醛反应中的研究，发展了羟醛反应立体化学控制技术，并成为该反应立体 化学三大控制方向之一。 二十世纪七十年代到八十年代是有机化学发展史上的重要时期，当今众多不对称合成技 术就是在这十多年间得以发展的。羟醛反应立体控制技术在这段期间发生了重大的突 破。日本的向山光昭、正宗哲，美国的大卫·埃文斯[11][12]、希思科克、A.E.梅耶等都在 这段时间对羟醛反应立体控制技术做出了重大的贡献。1981年哈佛大学教授大卫 ·埃 文斯发明了手性恶唑烷酮配体介导的不对称羟醛反应技术，第一次实现了高对映选择性 的不对称羟醛反应。 有机合成中的地位和意义 羟醛结构单元存在于许多分子 （包括天然产物和合成分子）中。[13][14][15] 例如，通过羟 [16] [17][18][19] 醛反应大规模合成的日用化学品季戊四醇 及心脏病药物阿托伐他汀。 羟醛反 应之所以应用广泛是因为它将两个相对简单的分子结合成一个较复杂的分子，通过形成 两个新的手性中心 （于羟醛产物的α-碳原子上，在下述分子式当中标注）增加了分子 复杂性。现代化学方法学不仅可以做到羟醛反应的高收率，而且能够控制反应产物的相 对和绝对立体化学构