自噬与血管衰老方面的研究成果综述.docVIP

　　自噬与血管衰老方面的研究成果综述 　　自噬是由细胞质起源的自噬体与溶酶体融合降解胞内异常分子和长寿命蛋白的过程，是一种特殊分解代谢途径。它在细胞代谢、存活与分化等方面都具有重要作用。当前社会正朝向老龄化社会演变，关注老龄化相关疾病的研究显得格外重要。随着细胞生物科学与老年医学的相互交叉发展，自噬在老年性心血管疾病、神经退行性疾病、脏器衰老等方面的研究中取得进展。研究已发现通过对自噬调控能够对血管组成细胞的增殖、分化和转归起到重要的调控作用。本文对自噬与血管衰老方面的研究进展进行综述。 　　1 自噬概述 　　1. 1 自噬的概念和类型 自噬是一种高度保守的细胞机制，主要针对长寿蛋白和损伤细胞器的降解与循环利用〔1〕。它属于分解代谢过程，通过循环利用细胞内成分如蛋白、核糖体、脂质甚至整个细胞器来应对各种应激反应。在整个营养供应中，合成代谢占据了优势，自噬则维持较低水平，以保证正常的细胞代谢平衡与生存。在饥饿过程中，既可通过不足的营养供应，也可通过有缺陷的生长因子信号通路，快速诱导自噬激活。 　　自噬降解后的产物主要有两种作用: 提供生物合成所必需的基质、底物与补充细胞内能量，而后者的主要贡献于氨基酸、脂肪酸的降解。目前自噬有三种类型: 小自噬、分子伴侣调控自噬和大自噬。小自噬是溶酶体膜自动包裹长寿命蛋白等分子物质进行降解。在分子伴侣自噬中，错误折叠蛋白通过热休克蛋白 Hsp70 转位到溶酶体进行清除。大自噬是起源于内质X膜，经延展后包裹待降解蛋白形成自噬体，与溶酶体融合后进行降解。 　　1. 2 自噬相关蛋白与分子构成 自噬过程本身十分复杂，包括了膜体启动、囊泡转换和载体降解。而整个自噬过程受到了自噬相关基因( ATG) 的调控。这些 ATG 基因在自噬过程的不同阶段均发挥着重要作用。自噬途径的分子构造包括了以下四个亚组: ①Atg1 激酶复合体: 这个信号复合物控制了自噬体形成的早期阶段，最近有研究发现 Atg1 在自噬晚期阶段也发挥重要的作用〔2〕。ULK1/2 是酵母 Atg1 的哺乳动物同系物。 　　哺乳动物细胞在营养富足的条件下，mTOＲ 能磷酸化和灭活ULKs。通过饥饿或者雷帕霉素干预，可激活 ULK1 和 ULK2，磷酸化 Atg13 和 FIP200，它们在自噬流中起关键作用。②mAtg9信号通路: 通过在前自噬体结构( PAS) 中添加新的膜材料对自噬体双层膜结构进行组装。Atg11、Atg23 和 Atg27 能控制 Atg9到达 PAS 的顺势运动; 反之，Atg1-Atg13、Atg2-Atg18 和 Atg14 是参与 Atg9 的逆向运动返回外围靶点〔3〕。③磷脂酰肌醇 3-羟激酶 ( PI3K) /Vps34 复合体: 多样化的 Atg 蛋白被募集到吞噬泡中，通过结合到由 Vps34 ( 在哺乳动物细胞中的 PI3K) 生成的PIP，参与自噬体的构成。这其中包括 Atg18、Atg20、Atg21 和Atg24。Vps34 构成了两种不同的 PI3K 复合物: 复合物 1( Vps34，Vps15/p150，Atg6/beclin 1 和 mAtg14) 和 复 合 物 2( Vps34，Vps15，Atg6 和 Vps38)〔4〕。④两种泛素样蛋白共轭系统: 两种与泛素共轭级联相似的级联特征有助于吞噬泡的延长与自噬体的形成。Atg12 被一种泛素样 E1 酶 Atg7 激活，随后转移到泛素样 E2 酶 Atg10 上。在其他泛素样级联中，LC3 作为Atg8 的哺乳动物同系物在 Atg4 暴露于羧基末端的甘氨酸位点进行裂解〔5〕。 　 　　2 血管衰老 　　 　　2. 1 衰老与自噬 衰老是一种复杂的病理生理过程，生物体内损伤的分子、细胞、组织不断进行积累造成生物体功能的持续衰退、疾病易感性增加、最终导致死亡。目前有很多报道证实了自噬在延缓衰老中发挥作用的依据。整个衰老过程中，自噬相关蛋白的丰度与自噬活性都有不同程度的下降。生物体的衰老会减少不同组织自噬体的构成和功能，这包括了自噬在内的蛋白水解能力以及介导自噬活性的能力。能量限制可以调节六月龄小鼠肝脏中的蛋白水解率达到峰值，而随着鼠龄的增长逐渐降低。氧化应激通过胰岛素受体信号通路，使衰老器官的自噬活性逐渐下降〔6〕。也就是说氧化应激诱导激活胰岛素受体信号通路，而后者抑制了自噬活性。在很多生物体内，运用基因或者药物性手段延长寿命需要自噬的参与，而缺乏长寿调控基因的诱导会使大多数基因表型存在明显缺陷，而降低或抑制自噬活性〔7〕。目前认为，衰老期间大自噬与分子伴侣自噬活性均下降。在转基因小鼠中阻止衰老相关 LAMP-2A 蛋白下降，能维持具有功能的分子伴侣自噬，延缓衰老。LAMP-2A 在衰老期溶酶体内下降的机制被认为是发生在转录以后，因为衰老并没有