利用中草药来源过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂开发糖尿病治疗药物研究进展-091028.docVIP

中草药来源过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂在治疗糖尿病方面的研究进展 邱龙新，洪燕萍，张婷婷 （龙岩学院生命科学学院，福建 龙岩 364000） 摘要：过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator activated receptors, PPARs)是配体激活的转录因子核受体超家族成员之一，其激动剂可以用于治疗糖尿病及其并发症。一些中草药的提取物具有 PPARs 激动剂活性，已被证实可以治疗实验性糖尿病及其并发症。综述了在中草药中发现的已被阐明具体结构的 PPARs 激动剂，为其研究开发及糖尿病治疗药物的设计提供参考。 关键词：中草药；过氧化物酶体增殖物激活受体；糖尿病 中图分类号：R282.71 文献标识码：A Advances in studies on peroxisome proliferator activated receptors agonists from Chinese traditional and herbal drugs for treatment of diabetes QIU Long-xin, HONG Yan-ping，ZHANG Ting-ting (Life Sciences College, Longyan University, Longyan, Fujian, 364000, China) Key words: Chinese traditional and herbal drugs; peroxisome proliferator activated receptors; diabetes ______________________________ 收稿日期： 基金项目：福建省自然科学基金项目（2009J01180） 作者简介：邱龙新（1969－），男，福建龙岩人，博士，副教授，主要从事生物活性物质和资源开发及代谢病研究。 糖尿病（Diabetes Mellitus）由于长期的高血糖使糖尿病人常伴有全身的脏器组织损害，且缓慢地恶化，形成大血管、微血管及神经病变慢性并发症，常可危及生命。糖尿病作为一种常见病，以其发病率高、致残致死率高而被列为人类疾病中的第三大杀手，仅次于癌症和心脑血管病。近年来糖尿病发病率逐年升高，医疗费用昂贵，造成巨大的社会负担和经济损失 1 过氧化物酶体增殖物激活受体与糖尿病及其并发症的关系 PPARs 是配体激活的转录因子核受体超家族成员之一，目前已知有三种亚型: PPARα、β/δ和γ。它们在脂肪生成、脂质代谢、胰岛素敏感性、炎症和血压调节中起着关键作用，因而近年来倍受关注。越来越多的研究表明，PPARs 与代谢综合征，包括2 型糖尿病、胰岛素抵抗、糖耐量受损、肥胖、高脂血症、高血压病、动脉粥样硬化和蛋白尿之间存在因果关系[1]。 PPARα是代谢综合征的一个重要调节因子，并且可能成为代谢综合征及其心血管并发症的治疗靶点。PPARα活化可以调节众多基因的转录，PPARα已知的靶基因几乎与脂质代谢的所有方面有关，包括脂肪酸摄取、结合、氧化，脂蛋白装配，脂质运输等[2]。例如，β-氧化和ω-氧化途径中关键酶的转录多由 PPARα 直接调节，其中包括酰基辅酶A氧化酶(ACO)、肉碱酰转移酶I (CPT-1)、线粒体羟甲基戊二酸单酰辅酶A合成酶(mHMG-CoAS)和细胞色素 P4504A 酶PPARα的配体可以通过增加这些基因的表达明显激活肝脏脂肪酸的氧化，相反，PPARα基因失活则导致肝脏大量的脂质聚集，引起严重的低血酮症、低血糖症、低体温，并增加血浆游离脂肪酸水平。这些证据清楚地表明PPARα是机体调控脂肪酸代谢的重要因子。另外，研究发现 PPARα 和肥胖及胰岛素抵抗关系密切它可能参与胰岛素敏感性的调节[3]。动物实验发现，用 PPARα 激动剂可以显著改善II型胰岛素抵抗状态。Koh 等[4]用 PPARα 激动剂非诺贝特长期喂养胰岛素抵抗的肥胖小鼠，小鼠体重下降，内脏脂肪减少，外周组织胰岛素敏感性增高。Tsunoda 等[5]用新型的 PPARα 激动剂 KRP－10l 喂养胰岛素抵抗的肥胖狗，发现试验组较对照组内脏脂肪显著减少，高血糖及高胰岛素血症得到改善，葡萄糖耐受能力提高，肝脏水平显著下降。PPARγ在包括脂肪生成、脂质代谢、能量代谢、胰岛素敏感、炎症、细胞生长和分化等生物过程中发挥了关键的调节作用[6]。PPARγ的调节物包括激动剂和拮抗剂有可能成为治疗代谢综合征和延缓2 型糖尿病发展的潜在治疗药物[7]。PPARγ也可能成为肥胖、高血压、动脉粥样硬化的新型治疗靶点[8]。PPARγ在脂肪组织中含量特别丰富，对脂肪分化至关重要，因此与肥胖密切相关。同时许多与脂肪酸转运和代谢有关的基因在转录水平都受PPAR