咪达普利对氯化铵所致急性肺损伤AngII表达的影响.docVIP

咪达普利对氯化铵所致急性肺损伤AngII表达的影响 1、相关定义 1.1、脓毒症 AKI 的定义及存在问题 AKI 是组临床综合征,其临床表现范围广,从血清肌酐(Creatinine,Cr) 的微量超标到无尿期肾衰竭,是公认的预后不良的表现。以往对于 AKI 的临床 研究往往局限于严重 AKI,即急性肾衰竭(Acute Renal Failure,ARF)。这种术 语上的转变强调了及早发现肾功能病变的重要性,以便能及早进行干预,阻止 肾功能向终末期肾衰竭的演变。2002 年急性透析质量促进委员会(Acute 43 Dialysis Quality Initiative,ADQI)提出 AKI 的 RIFLE 分类法,将 AKI 分为 5 个级别:肾损伤危险(Risk)、肾损伤(Injury)、肾衰竭(Failure)、肾功能丧失 (Loss)及终末期肾衰竭(End-stage)[4]。其中前三者用来评估肾功能损伤的严 重程度,后两个为预测预后情况。RIFLE 分类法根据 GFR、尿量、血清肌的变 化来诊断 AKI 存在一定的局限性,其灵敏度、特异度较低。2005 年急性肾损伤 网络协作组(Acute Kidney Injury Network,AKIN)在 RIFLE 分类法的基础 上,对 AKI 的定义和诊断标准进行了修订[5]:(1)AKI 定义为:3 个月内发生 的血、尿及组织检测、肾脏结构影像学检查、肾功能及损害生物学标志物的异 常。(2)诊断标准:48h 内肾功能突然下降,血清肌酐增加≥26.5μmol/L (0.3mg/dL)或≥50%;或尿量≤0.5ml kg-1 h-1,持续 6h 以上。相对 RIFLE 标准, AKIN 标准提高了 AKI 的敏感性,而去掉 GFR 项目,更具有临床实用性。尽管 以 Cr、尿量的变化为诊断依据,具有一定的局限性,如血清肌配水平受年龄、 性别、肌肉代谢等多种肾内、外因素的影响,但采用明确的指标及更具包容性 的诊断标准为了能及早发现肾脏损害,提高 AKI 的临床认识与诊断,并进行早 期预防、干预,防止肾脏的进一步损害。针对脓毒症 AKI,目前国际上尚没有 统一的评价标准,仍参用 RIFLE 分类法进行临床指导[6]。 1.2、祖国医学对SCI的定义及分类的认识 “痪证”是指肢体筋脉迟缓,软弱无力,甚则手不能握物,足不能任 身,日久因不能随意运动而致肌肉萎缩的一类病症。痪者萎也,枯萎之意, 即指肢体萎弱,肌肉萎缩。凡手足或其他部位的肌肉痪软无力弛缓不收者 属痪病范畴。赵献可在《医贯》中提到类似于脊髓性截瘫病例”又有一等 人,身半以上俱无恙如平人,身半以下,软弱麻痹,小便或涩或自遗”。 祖国医学早在《内经》中就提出了多病因的观点,并据此对其进行分类, 《素问 生气通天论》云”因于湿首如裹,湿热不攘,大筋转短,小筋弛 长,软短为拘,弛长为疹。”又有” 脉屡,枢折掣,经纵而不任地也”, “筋膜干则筋急而挛,发为筋痪”,” 肌肉不仁,发为肉痪”,”腰脊不 举,骨枯而髓减,发为骨痪”。同时也认识到SCI患者无精神、意识及智 力方面的障碍,如《灵枢 邪气脏腑病形篇》所说”风疹,四肢不用,心 慧然若无病。” 1.3、TLR4的概念及其与脊髗损伤的关系 TLR (toll-likereceptors)属于I型跨膜蛋白,是一类高度保守的模式识别受 32 山东大学硕士学位论文 体家族,广泛分布于巨嗟细胞、单核细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞及淋巴细 胞等表面,TLR至少包括12个成员,统称为TLR家族。TLR4为家族中的一员, 因为其参与介导炎症反应近年来被广泛的研究。TLR4可以识别多种配体,包括 热休克蛋白等内源性配体、来自革兰阴性菌外膜的脂多糖(Upopolysacchairde, LPS)、来自寄生虫的类脂、单憐醜基类脂A等合成化合物、来自病毒的蛋白配 体等。已经有研究实,在脊髓受到损伤时,小胶质细胞活化,炎性介质大量释 放,在这一过程中TLR4的表达及其下游的信号通路起着关键作用。脊髓损伤时, 坏死神经元释放HSP60等内源性配体,结合细胞表面的TLR4并激活小胶质细 胞,TLR4通过髓样分化因子88(MyD88)依赖途径或MyD88非依赖途径,激活 下游的信号转导链,接着激活IFN调控因子3(interferon regulatory factor 3,IRF3)、 NF-KB等转录因子,诱导脊髓炎症并启动免疫应答,释放大量的炎性介质,导 致脊髓继发性损伤、神经细胞坏死调亡,死亡的神经细胞又会释放更多的内源性 配体,继续激活小胶质细胞,从而形成恶性循环。Femandez-Lizarbe等使用乙醇 激活TLR4信号通路引起小胶质细胞的活化,发现小胶质细胞MyD88依赖性NF- K B