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骆驼蓬种子抗肿瘤活性成分研究 1、相关定义 1.1、脂肪酸合酶的概念及其生理功能 脂肪酸合酶(FAS)是脂肪酸生物合成过程中将小分子碳单位聚合成长链脂肪酸的关 键酶。在NADPH存在时,它通过催化乙酰辅酶A和丙二酰辅酶A而生成长链脂肪酸,以 甘油三酯的形式储存。有数种酶参与脂肪酸的合成反应过程,其中FAS是最重要的酶。 哺乳动物FAS是一个多功能酶,分子量为260kD。功能性的FAS为头尾相对排列的多肽 链二聚体,每条多肽链除含有七个功能域(β-酮脂酰聚合域、丙二酸单酰转移域、水合域、 首 都 师 范 大 学 硕 士 学 位 论 文 5 烯酰还原域、β-酮还原区域、脂酰基载体蛋白、硫酯化域)以外,还含有一个4′,2 -磷酸泛 酰氨基乙硫醇的辅基。FAS的产物软脂酸是构成细胞的基本物质之一,具有构成生物膜 结构、储存能量、参与信号转导和参与蛋白质酰化等功能[43]。动物FAS独特的复合酶结 构和表现酶活性的方式为药物开发提供了广阔的平台,不仅它的7个酶活性中心的任何 一个被抑制都会影响到整个酶的活性,而且它们相对位置的变化,活臂运动规律的破坏 等都使得FAS成为治疗癌症的一个好的新靶点。其反应机理如下:三种底物在脂肪酸合 酶的催化下生成脂肪酸,而脂肪酸是肿瘤细胞增殖的物质和能量来源。故通过抑制脂肪 酸合酶的活性来阻断本反应,对抑制肿瘤具有重要的意义。 乙酰辅酶A + 丙二酰辅酶A + 还原性辅酶 → 十六碳的软脂酸 → 脂肪酸 近年研究表明,脂肪酸合酶在肿瘤组织中高表达,而在正常组织中含量较低。FAS 作用的产物是肿瘤细胞增殖的物质和能量来源,提示FAS可成为肿瘤治疗的靶点。因此 寻找理想的FAS抑制剂已成为研究热点。试想通过抑制FAS的活性,既能够阻滞生脂通 路,减少脂肪的合成,又能够造成丙二酰辅酶A浓度的升高,从而达到降低食欲的目的 [44]。 目前研究较多的FAS抑制剂一种是浅蓝菌素(cerulenin),它是蓝色头孢霉(一种真菌 Cephalosporium ceruleans)的自然代谢产物,化学名为(2R,3S)-2,3-环氧-4-酮-7,10-反,反12 碳二烯酸酰胺。浅蓝菌素特异性地以环氧部位与脂肪酸合酶中的β-2酮酰基合成酶的活 性部位半胱氨酸巯基酮酰基形成共价结合,抑制FAS活性[45]。浅蓝菌素不与DNA 直接 发生反应。浅蓝菌素具有广谱的抗癌活性,但因具有化学不稳定性,使其开发和应用受 到影响,到目前为止,浅蓝菌素还没有作为新药使用[46]。研究较多的另一种抑制剂是C75, 它是人工合成的化学性质稳定的小分子化合物,是3-羧-4-烷基-2-亚甲丁酸内酯衍生物。 该化合物无浅蓝菌素之高活性的环氧部分,稳定性和特异性均有所增加。张睿[47]等研究 报道EGCG、ECG和绿茶的乙醇提取物对脂肪酸合酶有一定的抑制作用。鉴于元宝枫等 天然产物中含有丰富的茶多酚类物质,故其有很大的开发和应用前景。 [1] 徐廷志.槭属的系统演化与地理分布[J].云南植物研究,1998, 20(4):383~393. [2] 方文培.槭树科.见:中国植物志.1981, 46:661 [3] 中国科学院植物研究所主编.中国高等植物科属检索表.北京: 科学出版社,1979, 205 [4] 陕西省森林工业管理局编著. 秦巴山区经济动植物. 西安: 陕西师范大学出版社, 1990, 306~307 [5] 李世全主编. 秦岭巴山天然药物志. 西安: 陕西科学技术出版社, 1987, 311~312 [6] 中国科学院植物研究所主编. 中国高等植物图鉴. 北京: 科学出版社, 1985, 698~714 [7] 江苏新医学院编. 中药大辞典. 上海: 上海科学技术出版社, 1977, 1965 [8]《全国中草药汇编》编写组. 全国中草药汇编. 北京: 人民卫生出版社, 1978, 293 [9] 张志英主编. 陕西中药名录. 西安: 陕西科学技术出版社, 1989, 223~224 [10] 江苏新医学院编. 中药大辞典. 上海: 上海科学技术出版社, 1977, 394 [11] 吕居娴, 李映丽, 蹇小婷等. 元宝枫生药学研究. 经济林研究. 1994, 12 (1): 13 [12] 王笑然.元宝枫及其开发利用途径[J].山西林业科技,2003, (2): 20~23. [13]王性炎.元宝枫及其开发利用.见:元宝枫开发利用研究.西安:陕西科学技术出版社,1996,13 [14]杨凌元宝枫生物制品有限公司,/html/tuijianqiye/ 4.htm [15]尉芹,王兰珍,马希汉等.元宝枫叶化学成分初步研究.见:元宝枫开发利用研究.西安: 陕西科学技术出版社,1996, 22~24. [16]刘祥义,付惠,邱宗海.云南元宝枫叶营