首创性的“跟踪”药物色瑞替尼 - 药学学报.pdfVIP

500 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 20 17, 52 (3): 500 504 ·新药发现与研究实例简析· 新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物 都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。 本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。 色瑞替尼是首创药物克唑替尼的后续药, 作用机制明确, 标相同, 二者上市相距三年。实际上, 色瑞替尼 貌似跟踪, 却胜似跟踪, 因为它对克唑替尼发生耐药的患者效果显著而有重大突破, 具有鲜明的创新性。尽管迄 今尚不完全清楚其抗耐药性的结构基础, 发明色瑞替尼包含有幸运的色彩, 但诺华的研究者将先导物的结构“精 雕细刻”地优化, 为了在酶和细胞水平上提高活性和选择性, 消除警戒结构和强化成药性, 对遍及骨架周遭的基 团和片段进行了多方位变换和探索, 成为运用药物化学理念和构效关系分析的一个成功范例。 ( 编者按) DOI: 10.16438/j.05 13-4870.2015-0242 创性的 “跟踪”药物色瑞替尼 郭宗儒 ( 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050) 1 研究背景 有一种肿瘤称作间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL), 是类罕见的非何杰金T 细胞淋巴瘤, 多发生在皮肤、 骨骼、软组织和多种脏器中, 这种全身性肿瘤的发生 原因, 大多是发生了t(2;5) (p23;q25) 染色体易位, 产 生了由间变性淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase, ALK) 与核磷蛋白 (nucleophosmin, NPM) 胞 2 活性评价 内结构域的融合基因, 高表达的ALK-NPM 蛋白是发 色瑞替尼毕竟是晚于首创药物克唑替尼的第二 生间变性淋巴瘤、炎性肌纤维细胞瘤和非小细胞肺癌 代药物, 但由于起始的先 物的活性很高, 起点高, 等关 性酶, 因而是研发这类罕见病个性化治疗的 因而评价优化的化合物活性在用 ALK-NPM 激酶测 关 性靶标。 定的同时, 还用高表达ALK-NPM 激酶的Ba/F3 细胞 以ALK 激酶为靶标首创性的药物是由辉瑞研发 评价抑制生长活性 ( 目标是酶和细胞水平的高活性); 的克唑替尼 (1a, crizotinib), 上市于2011 年, 治疗非 也由于 ALK 激酶属于胰岛素受体家族的成员, 为了 小细胞肺癌。诺华创制的本品色瑞替尼 (1b, ceritinib), 评价化合物对 ALK 的特异性抑制, 还评价对高表达 上市于 2014 年, 三年的间隔使色瑞替尼沦为后续研 Tel-InsR 融合蛋白的Ba/F3 细胞的作用 ( 目标是低或 发的药物, 然而由于与克唑替尼有相当长时间的研 无活性); 为了消除细胞毒的非特异性作用, 还测定 发重合期, 他们的研发路径和结构优化过程以及候 了对野生型 (WT) Ba/F3 细胞的活性 ( 目标是低或无 选化合物的确定, 却是独立进行和较少借鉴的, 反映 活性); 还用具有表达 ALK-NPM 蛋白、人 ALKL 肿 在结构上, 1a 和 1b 具有不同的结构骨架和药效团的 瘤的ALK 呈阳性的Karpas 299 细胞评价化合物的抗 特征。而且, 尽管是作用于同一靶标, 但本品的特点 增殖活性 ( 目标是高活性) 。 是对克唑替