超低剂量地西他滨为基础的表观遗传学在难治及复发性卵巢癌的临床实践.pptxVIP

超低剂量地西他滨为基础的表观遗传学在难治及复发性卵巢癌的临床实践 解放军总医院妇产科 孟元光 目录 卵巢癌治疗现状 研究背景 卵巢癌流行病学概况 卵巢癌75%患者确诊时即为进展期肿瘤（ FIGO 分期 IIB -IV ），5年存活率低于25% 理想的卵巢癌肿瘤细胞减灭术配合规范性化疗，3年复发率仍高达70% 研究显示5-12月内复发，铂类反应率为27%；13-24月复发为33%；2年后复发为59%，因此，铂类耐药或抵抗是主要的致死原因 国际上目前对复发性卵巢癌的研究主要是现有化疗药物的重新组合、改变治疗周期或联合靶向药物治疗，但对卵巢癌患者的预后无明显改善 肿瘤发生与表观遗传学 癌基因激活 抑癌基因失活 治疗抵抗增加 •目前在肿瘤中研究最多的是抑癌基因启动子区域的过度甲基化，而这种高甲基化并不存在于正常组织或细胞。 •甲基化可作为肿瘤癌变的生物学标志。 •在肿瘤中发现异常甲基化的基因数量正在快速的增加。 •这些表观遗传学改变发生在绝大多数人类肿瘤和所有的信号通路。 Bert Vogelstein, et al. Science.2013 表观遗传学成为治疗肿瘤的可能 表观遗传学 DNA甲基化 组蛋白乙酰化 染色质重组 表观遗传调控基因表达,但不改变DNA的序列,又能够通过细胞分裂而向下遗传 组蛋白甲基化 1948年，R.D. Hotchkiss报道了DNA的cytosine的5位可以被甲基化 在甲基转移酶的催化下，DNA的CG两个核苷酸的胞嘧啶被选择性地添加甲基，形成5-甲基胞嘧啶，可导致基因的失活。 DNA甲基化 Herman and Baylin, NEJM, 2003 高甲基化是抑癌基因失活的原因之一 在正常细胞中，位于抑癌基因启动子区域的CpG岛处于低水平或未甲基化状态，此时抑癌基因处于正常的开放状态，抑癌基因不断表达抑制肿瘤的发生。 在肿瘤细胞中，该区域的CpG岛被高度甲基化，染色质构象发生改变，抑癌基因的表达被关闭，从而导致细胞进入细胞周期，凋亡丧失，DNA修复缺陷，血管生成以及细胞粘附功能缺失等，最终导致肿瘤发生。 Herman and Baylin, NEJM, 2003 Esteller M. Nat Rev Genet.  2007 人类肿瘤中CpG区域因高甲基化的沉默基因 基因 功能 位置 肿瘤类型 结果 MLH1 DNA错配修复 3p21.3 结肠癌；子宫内膜癌；胃癌 移码突变 BRCA1 DNA修复；转录作用 17q21 乳腺癌；卵巢癌 双链断裂 p16INK4a 周期素依赖性蛋白激酶抑制剂 9p21 多种类型 进入细胞周期 p14ARF MDM2阻断剂 9p21 结肠癌；胃癌；肾癌 p53退化 p15INK4b 周期素依赖性蛋白激酶抑制剂 9p21 白血病 进入细胞周期 O6-MGMT 甲基鸟嘌呤DNA修复 10q26 多种类型 突变；化学敏感性 GSTP1 谷胱甘肽配体 11q13 前列腺癌；乳腺癌；肾癌 加合物积累 p73 p53同系物 1p36 淋巴瘤 未知 LKB1/STK11 丝氨酸/苏氨酸激酶 19p13.3 结肠癌；乳腺癌；肺癌 未知 ER 雌激素受体 6q25.1 乳腺癌 激素不敏感 PR 孕酮受体 11q22 乳腺癌 激素不敏感 AR 雄性激素受体 Xq11 前列腺癌 激素不敏感 Esteller M. Nat Rev Genet.  2007 人类肿瘤中CpG区域因高甲基化的沉默基因 基因 功能 位置 肿瘤类型 结果 PRLR 催乳素受体 5p13-p12 乳腺癌 激素不敏感 TSHR 甲状腺激素受体 14q31 甲状腺癌 激素不敏感 RARβ2 视黄酸受体-β2 3p24 结肠癌；肺癌；头颈癌 维他命不敏感 CRBP1 视黄醇结合蛋白 3q21-q22 结肠癌；胃癌，淋巴瘤 维他命不敏感 RASSF1A Ras效应器同系物 3p21.3 多种类型 未知 NORE1A Ras效应器同系物 1q32 肺癌 未知 VHL 泛素连接酶组件 3p25 肾癌；血管母细胞瘤 缺氧反应丧失 Rb 细胞周期抑制剂 13q14 成视网膜细胞瘤 进入细胞周期 THBS-1 血小板反应蛋白;抗血管生成素 15q15 神经胶质瘤 新血管形成 CDH1 E-钙粘附素；细胞粘着 16q22.1 乳腺癌；胃癌；淋巴瘤 播散 CDH13 H-钙粘附素；细胞粘着 16q24 乳腺癌；肺癌 播散 DNA去甲基化临床应用药物 5-aza- cytidine 5-aza-2’-deoxy- cytidine 作用于S期的细胞 DNA谱系作用 缺乏特异的靶标，去甲基化程度与药物剂量有关 Borthakur G,Leuk Lymphoma, 2008 首次 合成 1981 耐