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杜兴肌肉萎缩症研究进展概述 Translated by Tianjin-Oxford Joint Laboratory of Gene Therapy (Professor Haifang Yin’s group) 天津-牛津基因治疗联合实验室 2013 年 8 月 第一部分：关于 DMD 杜兴肌肉萎缩症（英文简称 DMD ）是最常见的肌肉萎缩疾病，大约每3500 个男婴中 就有一个罹患此类疾病。DMD 是由于dystrophin 基因变化而导致该蛋白无法正常表达 （基 因指导蛋白质合成）而导致的。Dystrophin 蛋白在肌纤维中非常重要，它的缺失将致使肌肉 无力，并随着肌肉细胞的损坏而恶化。 杜兴肌肉萎缩症是由基因突变导致dystrophin 基因无法正常编码而引起的遗传性疾病。 正常情况下，dystrophin 基因被翻译为保护肌纤维外层的骨架蛋白，即 dystrophin 蛋白。这 种蛋白可以保证肌肉收缩时肌纤维的稳定性。但是，当突变发生，基因编码断裂，则只有开 始区域的dystrophin 蛋白可以被合成，故蛋白由于缺乏完整性而无法正常发挥连接作用。如 果将肌肉保护性外层比作一艘船，肌肉骨架比作锚的话，那么dystrophin 就是将二者紧密连 接的缆绳。不完整的蛋白犹如断裂的缆绳，致使锚船分离。 由于dystrophin 基因存在于X 染色体上 （人类有两条染色体，正常女性为XX ，男性为 XY ），DMD 患者均为男孩。女性有两条X 染色体，当一条出现问题时，另一条可以发挥类 似代偿性的作用，故女性只可能是该类致病基因的携带者；而男性只有一条 X 染色体，所 以dystrophin 基因一旦出现问题就会在男孩身上表达，症状既为 DMD 。这就意味着DMD 为遗传疾病，若母亲为dystrophin 致病基因的携带者，其男性后代为DMD 患者几率为50% 。 大多数患儿的最初病征表现于 1 至3 岁时的行走困难，更无法像正常孩子一样跑跳。患 儿很容易摔倒，在很多情况下他们不得不用脚趾走路。同时，患儿语言能力也较正常儿童低 下，一些孩子还有学习和行为能力障碍。最为典型的病征是“高尔斯氏”症，表现为由于患儿 腿部肌肉无力而必须用手臂支撑身体。 DMD 患儿通常在10 到14 岁就失去行走能力，青少年时期失去上肢的运动能力。由于 此类疾病对心脏和呼吸系统也有影响，患儿在夜间可能还需要辅助呼吸。长此以往，患儿的 呼吸系统会日益恶化且需要长期的呼吸支持。罹患DMD 的青年男性平均寿命通常比较短， 而目前的治疗水平能够在显著延长患者寿命的同时增强其独立生活的能力。 各国专家已然制定了国际通用的护理指南，按照此标准进行治疗的患者平均寿命和生活 质量均有显著提高。尽管迄今为止我们仍未找到可以真正治愈DMD 的手段，但大量的研究 和新的治疗方法 （有些已进入临床治疗阶段）也给我们带来了希望。 第二部分：治疗方法综述 关于DMD 治疗的方法有很多，且都遵守临床前试验的基本要求：首先利用患者来源的 细胞进行组织培养层面的研究，接着利用疾病动物模型（mdx 小鼠）进行试验；当以上试验 结果都足以说明问题的时候，则可以与患者沟通开始正式的临床试验。临床试验分为两个阶 段：第一阶段为基本安全性验证，第二阶段为疗效及安全验证阶段。临床试验一般耗时很长， 且常会碰到需要解决的棘手问题。 目前，世界各国专家正在积极探寻DMD 的治疗方案和方法，例如基因治疗、细胞治疗、 药物治疗等等。以下是每种方法的简介。 一、 基因治疗 [目的] 基因治疗的目的是将健康的基因运送到肌肉中使其发挥作用，合成dystrophin 蛋白。 [背景知识] 基因存在于细胞核中的染色体上，由DNA 组成。Dystrophin 基因含有dystrophin 蛋白的遗传信息，可被翻译成dystrophin 蛋白。 [机遇与挑战] 挑战 1：将至少20% 的药物运送到数以亿计的肌肉细胞中 解决方法：可以利用病毒作为载体运送药物。基因治疗领域利用去除病毒基因的病毒外壳 作为载体运输药物，改良后的病毒并无致病性。 挑战 2：病毒更易侵染单个细胞，因此，肌肉组织的致密性导致其难以成为病毒的良靶标。 除此之外，肌纤维被几层连接性组织所封闭，致使病毒侵染受阻，很难