s3-李波-临床前的毒性标志物研究进展.pdf

第四届中国药物毒理学年会 临床前安全性生物标志物 的研究进展 N 李 波 中国食品药品检定研究院 国家药物安全评价监测中心 National Institutes for Food and Drug Control National Center for Safety Evaluation of Drugs 1 生物标志物概况 2 肾脏毒性标志物 3 免疫毒性标志物 4 结语 生物标志物的定义及种类 生物标志物（Biomarker ）  生物标志物是在生物学研究中能够客观测定和评价的特殊物 质，包括生理、生化、免疫、细胞和遗传方面的改变，可用 于特异性标识正常生物学过程、发病过程或药理学反应等。 （NIH Biomarker Definitions Working Group. 2001. Clin Pharmacol Ther 69:89-95） 种类  蛋白质：蛋白水平、蛋白修饰、活性  基因：DNA 、单核苷酸多态性、mRNA及非编码RNA 、 DNA 甲基化、miRNA 、组蛋白修饰等  代谢产物、细胞计数、显微镜发现物、物理学检测、影像 … … 生物标志物分类  按应用分类  疾病诊断  药效监测  个性化医疗  毒性预测毒性生物标志物  按研究阶段分类  经过认证的生物标志物 （Validation Qualified Biomarker ） • 人表皮生长因子受体2 （HER2） 曲妥珠单抗 • 表皮生长因子受体（EGFR）表达和KRAS 突变 西妥昔单抗 • 肌钙蛋白心肌损伤；KIM-1 肾小管损伤  潜在的/候选生物标志物 （Potential/Candidate Biomarker） • 需要进一步重复和验证 理想的生物标志物特征  灵敏  早期发现、早期预测  能够发现或预警低程度的损伤  特异  便于检测  检测样本易于采集，微创或无创  检测方法快速、便捷  测定费用低廉  具有稳定的基线水平、较宽的动态范围和诊断阈值，便于 统计学分析  与反映的损伤存在因果联系和间接联系，并能够实时反映 该现象的动态演变 为什么需要更理想的毒性生物标志物？  新药的研发费用越来越高，而实际产出水平却在下降  2010 年，国际医药研究公司（CMR）公布的数据显示，过去10 年 间，新药研发费用每年呈6.3 ％的增长，5 年内上市的新药的销售占 比跌至7 ％。  新药研发的失败率高达95% ，而且很多发生在研发后期  同时撤市药品的数量却与之呈现相反的逐年递增的趋势  1964～2009 年期间美国实际撤市的产品为72 个，仅2010年1年强制 撤市的药品数量已经高达5 个  撤市的主要安全性问题为：心血管毒性、致癌风险、肝毒性、血液 毒性、皮肤损害、中枢神经系统损害、肾毒性等 无论药物的临床前安全性评价还是药品上市后的风险管理都 需要尽早发现未认知的安全性问题 美国FDA呼吁开发新的生物标志物  2004年3 月美国FDA发表关键途 径报告（Criti