关于基因毒性杂质的控制_2010.02.25.pdf

关于基因毒性杂质的控制 华海药业原料药研发部 王鹏 目录 一、基因毒性杂质的相关概念 ——什么是基因毒性杂质 ——基因毒性杂质的风险 ——可接受风险的摄入量（TTC ） 二、TTC值的风险评估 ——有实验依据的TTC值的确认 ——无实验依据的TTC值的确认 ——含有多个基因毒性杂质的评估 ——药学评估 ——毒理学评估 ——风险评估流程 ——TTC值的应用 什么是基因毒性杂质？ 对于基因毒性杂质的定义主要是指：在以DNA反应物质为主 要研究对象的体内/体外试验中，如果发现它们对DNA有潜 在的破坏性，那可称之为基因毒性。 对没有进行体内实验的情况下，也可以根据关联系做一些相 关的体外实验去评估该物质在体内的毒性。 如果没有关联评估的，体外基因毒性物质经常被考虑为假定 的体内诱变剂和致癌剂。 GUIDELINE ON THE LIMITS OF GENOTOXIC IMPURITIES （EMEA/CHMP/QWP/251344/2006） GUIDELINE ON GENOTOXIC IMP 基因毒性杂质的风险 按照目前的法规来说，（体内）基因毒性物 质在任何摄入量水平上对DNA都有潜在的破坏 性，这种破坏可能导致肿瘤的产生。因此， 对于基因毒性致癌物，不能说“不存在明显 的阀值，或是任何的摄入水平都具有致癌的 风险”。 可接受风险的摄入量 对于那些可以与DNA进行反应的化合物，由于在较低的剂量 时机体保护机制可以有效的运行，按照摄入量由高到低所造 成的影响进行线性推断是很困难的。目前，对于一个给定诱 变剂，我们很难从实验方面证明它的基因毒性存在一个阀 值。特别是对某些化合物，它们可以与非DNA靶点进行反 应，或一些潜在的突变剂，在与关键靶位结合之前就迅速失 去了毒性。由于缺乏支持基因毒性阀值存在的有力证据，而 使得我们很难界定一个安全的服用量。 所以有必要采取一个新观点：确定一个可接受其风险的摄入 量。 可接受风险的摄入量 可接受其风险的摄入量一般通用的被定义为 Threshold of Toxicological Concern (TTC) 。具 体含义为：一个“1.5ug/day”的TTC值，即相当于 每天摄入1.5ug的基因毒性杂质，被认为对于大多数 药品来说是可以接受的风险（一生中致癌的风险小 于100000分之1）。按照这个阀值，可以根据这个预 期的每日摄入量计算出活性药物中可接受的杂质水 平。 在特定的条件下一些基因毒性杂质也可以有较高的 阈值。如接触时间比较短等，这个需要根据实际情 况再进行推算。 可接受风险的摄入量 A review of the 必须要强调的是TTC是一个风险管理工具，它 使用的是概率方法，意思为：假如有一个基 因毒性杂质，并且我们对它的毒性大小不太 了解，如果它的每日摄入量低于TTC值，那么 它的致癌的风险将不会高于1×10-5的概率。 所以TTC不能被理解为绝对无风险的保障。 有实验依据的TTC值的确认 有足够的（实验性的）证据来支持阀值界定 的基因毒性杂质 对于这类有足够的证据来表明其基因毒性阀值的 化合物，可以参考“Q3C Note for Guidance on Impurities: Residual Solvents.”中2级溶剂 的规定，计算出了一个“允许的日摄入量” （PDE）。 standard