洛氟普啶-4号(资料).pdf

洛氟普啶 资料-04 目 录 一、基本情况1 二、药学主要研究结果及评价1 三、药理毒理主要研究结果及评价15 四、临床试验主要结果及评价16 五、综合分析及评价17 洛氟普啶 资料-04 对主要研究结果的总结及评价 一、基本情况[1] 1、通用名称：洛氟普啶 2、英文名称：Revaprazan 3、汉语拼音：Luofupuding 4、化学名称：5,6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-[(1RS)-甲基-1,2,3,4-四氢异喹 啉-2-基]嘧啶盐酸盐 化学结构式： N CH3 .HCl H C F 3 N H C N N 3 H 分子式： H FN ﹒HCl 22 23 4 分子量：398.91 CAS号：178307-42-1 基本理化性质：本品为白色、类白色或微黄色粉末。本品在氯仿中易溶，在 甲醇中略溶，在丙酮、乙腈或无水乙醇中微溶，在水中几乎不溶。 5、适应症： 主要用于治疗十二指肠溃疡、急性胃炎和慢性胃炎、胃溃疡。 6、用法用量：—— 7、药品注册分类： 本品属于化学药品注册分类第3.1类。 二、药学主要研究结果及评价 1、合成路线 洛氟普啶化合物专利WO9742186于2017-04-30到期，美国专利US5990311 于2017-04-30到期，中国同族专利CN1190427于2017-04-30到期。嘉实（湖南） 医药科技有限公司结合国内外相关专利文献，主要确定三条洛氟普啶合成路线， 1 17 第 页 共 页 洛氟普啶 资料-04 通过努力摸索，基于化合物专利路线，最终确定了我们的生产工艺。根据已知文 献及实际研发情况总结如下： 1）合成路线一： 参考化合物专利EP0775120，申请日：1997-05-28 。该路线以5,6-二甲基-2,4- 二羟基嘧啶在三氯氧磷和 N,N-二甲基苯胺条件下回流，氯化，生成 5,6-二甲基 -2,4-二氯代嘧啶。采用 DMF 作溶剂，1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉在三乙胺条件 下选择性取代，4-氯原子生成 2-氯代嘧啶类衍生物，然后在DMF溶液中，与4- 氟苯胺缩合，浓盐酸成盐，得到目标物洛氟普啶。合成路线如下： 该合成路线第二步选择性较差，总收率25%左右。 2）合成路线二： 参考化合物专利WO9742186，申请日： 1997-04-30。 用4-氟苯胺与氨基 腈在酸性条件下反应制得 N-(4-氟苯基)胍碳酸盐，与2-甲基乙酰乙酸乙酯在 DMF 中回流。生成4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶。在吡啶溶液中，三氯 氧磷氯代生成4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶。生成物在醋酸钾或三乙胺条件 下，与1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉缩合，浓盐酸成盐，制得目标物洛氟普啶，合 成路线图如下： 2 17 第 页 共 页 洛氟普啶