1α，25（OH）-%2c2-维生素D-%2c3-及全反式维甲酸对肿瘤细胞生长及细胞周期影响的研究.pdfVIP

刖看 近年来，随着对细胞周期调控认识的不断深入，细胞周期调控问题成为当前肿瘤学研究 的热点，并出现了“肿瘤可能是一类细胞周期疾病恤11 disease)”的观点，因为在绝大多 cycle 数肿瘤细胞中都存在着细胞周期调控基因的改变，所以细胞周期调控基因和蛋白的改变与肿 瘤的发生、发展密切相关IlJ。细胞是否进入分裂周期及分裂周期是否能成功完成取决于其能否 通过若干个关卡(Checkpoint)，其中最为重要的是G，／S转换吲。参与细胞周期调控的园子即细 kinases，CDKs)-周 dependent 胞周期调控网络，包括周期素(cyclins)-周期素依赖性激酶(cyclins kinases 期素依赖性蛋白激酶的抑制蛋I刍(cyclinsdependentinhibitiors，CDKIs)等正相及负相调 控因子pf，其中CDKI的发现建立了肿瘤抑制和细胞周期之间的直接联系。它通过结合 CDK-cyclin复合物，使细胞阻滞于G．期。目前CDKl己分离纯化七个家族成员，分为两类： (1)lnk4(1nhibitior protein／kinase 的改变与多种恶性肿瘤的发生，发展机制有关【4J。 1 vitamin a，25二羟维生素D3(1aJpha25dihydroxyD3，1,25D3)是维生素D3的活性形式， 其主要生物学效应是调节体内的钙磷平衡和维持内环境相对稳定。近年来的研究发现，不仅 D 上皮组织中有维生素D受体(vitamin receptor,VDR)，而且垂体、甲状旁腺、。骨骼、肌肉和 皮肤细胞中也有高水平VDR，而且这些组织的癌细胞中也含有VDR，并保留着对细胞生长调 控的反应能力p捌。流行病学调查也提示维生素D与肿瘤的发生有关，血清中低水平的1,251：)3 可使结肠癌、乳腺癌的危险和病死率明显升高，且摄入低水平的维生素D与结肠癌和乳腺癌 的发生呈负相关p1。近期的大量体内、体外实验证实，1,25D，能够对多种类型肿瘤细胞的产生 明显的抑制增殖和诱导分化作用，研究提示可将l，25D3作为治疗细胞增殖分化失调的潜在药 物吼 虽然对1,25D3及其类似物抗肿瘤机制的研究已有不少相关报道，但其确切的分子机制至 今仍未阐明。在肿瘤细胞生长进化过程中，l，25D3可能通过影响一些信号分子和信号通路的 变化，抑制肿瘤的增殖。新的研究发现，1，25D3的抑制肿瘤生长的机制主要是通过对细胞周 期的调控而实现的Ⅱ】，1,25D3通过其特异受体VDR参与对细胞周期抑制蛋白CDKI的调节， 抑制CDK复合物特别是GI期激酶复合物的活性，使肿瘤细胞停滞于Gl期，阻止其进入s期· 可能是其抗肿瘤的重要机制之一，其中p2l“’忉。和p27”。是1,25D3调节细胞周期的两个重 要细胞周期抑制蛋白CDKI。 维生素A及其衍生物，是较旱运用于临床的肿瘤诱导剂。大量研究资料显示维甲酸类化 合物与恶性肿瘤关系密切罔，维甲酸可以明显抑制多种肿瘤的增殖和不良分化，具有较广泛的 抗肿瘤作用19】。其中Castaigne等Ilq运用全反式维甲酸(all—trans-rvainoieacid，ATRA)治疗急 开辟了白血病分化诱导治疗的崭新途径。 通过运用维生索及其衍生物抑制肿瘤细胞增殖，促进细胞凋亡，诱导肿瘤细胞进一步分 化等作用已日益受到肿瘤学家的重视。但诱导分化疗法往往需要较大剂量，继而可能引起较 严重的毒副作用，为了克服这一不足，一方面可通过合成和筛选一些具有更强的调节细胞生 长分化作用的类似物，另一方面则可通过联合诱导作用而提高靶细胞对诱导剂的反应性，这 无疑为提高诱导分化的疗效提供了一种可靠的途径。研究发现，维生素D的特异受体VDR 和维甲酸x受体(retinoidXreceptor,RXR)同源，二者能够形成异二聚体，并进一步形成 1。25D