MK-801对大鼠局灶性脑缺血再灌注后AQP4蛋白表达地影响.pdfVIP

颂十研究生论文 第一章前言 第一章前言 尽管在脑梗死的总体治疗上取得了一些进展，但缺血脑组织水肿仍然是大 面积梗死患者死亡的主要原因【lJ，特别是大脑中动脉(MCA)供血区内大面积梗 死[21．脑水肿常常是梗死后最初24h内发生临床病情恶化的原因之一，脑疝是 梗死后最初几天内导致患者死亡的最常见原因121’McA梗死进行性水肿的病死 率接近80％p，4l。因此研究脑梗死后脑水肿的形成、发展机制对防治因脑水肿造 成的并发症具有重大的现实意义。 梗死后脑水肿分为两种类型，一种为细胞毒性脑水肿，是毒性因子直接作用 于实质有形成分引起的细胞内肿胀，而血管通透性保持相对正常。另一种为血 管源性脑水肿，是血脑屏障破坏引起的水和血浆成分漏出到周围脑组织；脑缺血 早期以前者为主，后者在脑缺血的过程中逐渐占据主导地位。 amino 近年来大量实验表明兴奋性氨基酸(excitatoryacids，EAAs)可能与脑 损伤后继发的脑水肿有一定关系嘎61。谷氨酸(GLU)作为神经系统的一种重要 的神经递质，对维持正常脑功能至关重要，但较高浓度GLU则具有神经毒性作 用，GLU与缺血缺氧性脑损伤，以及其他神经变性性疾病f|7-oI的神经细胞死亡 有关，并且可以引起细胞水肿，主要是星形胶质细胞【1叫41。在活体实验中，Wistar 大鼠脑内注射NMDA(N．甲基．D．天门冬氨酸)造成注射侧的脑组织水肿，血 脑屏障(BBB)的通透性增高峨”l。 而脑梗死后因为GLU的过度释放和再摄取障碍，造成细胞外GLU持续增 高[15,17,1柳。释放到突触间隙的GLU主要作用于NMDAR产生细胞毒性作用。 激活NMDAR后，与其藕连的ca2+通道病理性开放，ca2+内流，会进一步促进 GLU从突触前释放，形成恶性循环11517问。同时NMDAR活化还涉及到细胞能 内流造成细胞水肿[211，并造成氧自由基大量增加，激活细胞内磷脂酶和刺激游 离脂肪酸，花生四烯酸，从细胞膜释放122-251，另外缺血时GLU引起NO释放f261， 这些因素都可破坏BBB，使BBB通透性增高引起血管源性脑水肿。 近年来研究发现水通道蛋白AQP可能在维持脑组织水平衡处于中心地位 [271。AQP4是AQPs家族成员之一，广泛分布于侧脑室和导水管的室管膜细胞、 脉络丛上皮、软脑膜、下丘脑、视上核，海马齿状回和小脑Purkinje细胞【嚣】。 尤其富集于与毛细血管和软脑膜直接接触的胶质细胞终足[29-311，这种特殊分布 提示AQP4可能是胶质细胞与脑脊液以及血管间的水调节和转运的主要结构基 础132J， 硕十研究生论文 第一章前言 大量的研究表明AQP4与脑水肿密切相关l33-35]AQV4敲除大鼠比野生型 鼠更易存活，且脑含水量及星形胶质细胞水肿明显减轻f3酊，因此AQP4有望成 为治疗脑水肿的另一靶点。Taniguchi等【35】发现，在大鼠缺血性脑水肿模型发现 缺血可以上调脑内AQP4蛋白的表达，其变化与脑水肿的发生、进展和消退在 时间上基本一致，因此认为AQP4蛋白是形成脑水肿的原因。但是Amity发现 a-syntrophin(抗肌萎缩复合蛋白的组成成分，将AQP4蛋白锚定在星形胶质细 胞终足)敲除小鼠，血管周围和软膜下星形胶质细胞终足水肿消退延迟，说明 在缺乏AQP4蛋白的情况下脑清除代谢产生的水的能力下降『371，并认为AQP4 蛋白是帮助水肿清除的原因。AQP4在脑水肿的形成过程中，究竟起了什么样 的作用，仍不十分清楚。因此探索AQP4蛋白与脑缺血再灌后脑水肿的关系具 有重要的意义。 目前AQP4的表达调控机制还不十分清楚，尤其是分子调控路径研究还处 于起步阶段。有研究表明GLU可以诱导体外培养的星形胶质细胞水肿，并使星 制剂Ifenprodil和硫酸镁，可以减轻了实验性心脏停搏、脑外伤导致的脑水肿， 同时下调了AQP4的表达，并认为二者减轻脑水肿可能是通过下调AQP4的表 达实现的，说明EAAs-NMDA受体通路与脑水肿以及AQP4的表达有密切的关 系。 与NMDAR亲和力高，具有抗癫痫抗惊厥的作用，能显著减轻外伤性1451、炎性 脑水肿m】及局灶性脑缺血后脑水肿【251，那么MK．801