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Prion蛋白分子生物学机制研究进展 刘卓宝,洪琪,何华松,丁瑾瑜(上海市疾病预防控制中心,上海200336) Prion蛋白(Prion Protein, PrP),又称朊病毒[1]、朊蛋白、朊 毒体、锯蛋白、朊粒等。致病性Prion蛋白(PrPsc)是一种不含核 酸却能不停复制和沉淀,而具传染性和极强抵抗力的特殊蛋白 质粒子,在机体中沉积至一定程度,即可引起人和动物的传染性 海绵状脑病(transmissible spongiform encephalopathy, TSE)。其 主要的病理特点是:神经元变性、消解,形成脑实质多孔性泡化; 星形胶质长纤维细胞增生,形成淀粉样斑块等。其发病机制至 今尚未完全阐明。有唯蛋白质说、非寻常病毒说、拟病毒说、联 合学说等。但大多学者赞同唯蛋白质说,并已被逐渐证实[2]。 目前已知由Prion蛋白引起的人畜共患性传染病约有30 余种[3],统称Prion disease (朊病毒病,传染性蛋白病)。包括: ①人类朊病毒病:如,库鲁(kuru)病、克雅病(Creutzfeldt-Jakob disease, CJD)、吉斯综合征(Gerstmann- Straussler syndrome, GSS)、致死性家族失眠症(fatal familia insomnia, FFI)等;②动物 朊病毒病:如,疯牛病(mad cow disease, MCD)、绵羊瘙痒症 (scrapie of sheep)、山羊瘙痒症(scrapie of goats)、传染性水貂脑 病(transmissible mink encephalopathy, TME)、糜鹿慢性消瘦病 (chronic wasting disease, CWD)、猫海绵脑病(feline spongiform encephalopathy, FSE)等。下面仅就其共同病原朊蛋白的有关 分子生物学机制问题,在近年的研究情况作一综述。 1　Prion蛋白的发现 1732年,英国牧羊人发现一种可致绵羊死亡的羊瘙痒病 (scrapie,亦称羊痒病)[4]。 1920~1921年,德国两位神经病理学家Creutzfeldt和Jacob 首先系统描述并报道了1名22岁妇女和6例中年人发生早老 痴呆的中枢神经系统变性病,死者脑组织呈弥漫性神经元变性。 后该病被命名为CJD(克雅病),现波及世界50多个国家,病例 已超过2 200人,每年发病率约为1/百万[5]。 1939年,英国Cuille与Chelle医生对患羊痒病的山羊脑研 究后证实[6],传染因子存在于可通过100nm孔径的细菌滤器的 脑组织液中,具“类病毒”特征。 1957年,美国国立卫生研究院(NIH)的病毒学家Gajdusek 与Gibbs医生率领一支科学家小分队在大洋洲的新几内亚高原 上,发现当时有食尸习俗的土著部族中流行一种震颤病(土语 “kuru”,译音“库鲁”病),死者脑组织呈海绵状变性。在1962、 1968年,两人分别将kuru病和CJD死者的脑组织滤液,接种于 猩猩及猴均获得成功,动物染病且病原传代,从而证实羊痒病、 kuru病、CJD可能为同一病原[7]。1976年, Gajdusek博士因此 而荣获诺贝尔医学奖,他称kuru病病原为“不寻常的病毒”。 1980年,美国加州大学旧金山分校一位神经学青年教授 Prusiner,在潜心研究8年后,终于从患有羊痒病的羊脑中提纯 出可使接种小鼠全部发病的感染因子,并确认该因子是不含核 酸却能不停复制而具传染性的奇特蛋白质粒子,他将该致病因 子命名为“Prion”(取“Protein”与“infection”两词首尾几个字 母),称这种蛋白质为“Prion Protain”,简称“PrP”[8]。这一反 传统的发现,被后来的多次其他实验证实。1997年,Prusiner因 而荣获诺贝尔医学生理学奖。 1985年底,英国兽医发现2 000头牛染上“疯牛病” (MCD),病牛脑组织呈海绵状变性。在尔后10多年间,MCD席 卷31个国家[3],除英国外,还有爱尔兰、瑞士、法国、比利时、卢 森堡、荷兰、德国、葡萄牙、意大利、西班牙、列支敦士登、阿曼、日 本、斯洛伐克、芬兰、奥地利等。1995后,英国又发现40余例新 型变异性(Variability)克雅病(vCJD)。2000年10月26日,英国 政府发表《牛TSE调查报告》,确认MCD可传染给人[9],所谓新 克雅病vCJD就是“人疯牛病”。从而引起全世界更多学者对 Prion蛋白(PrP)的更强烈关注。 2　Prion蛋白的分子学特性 后来的研究表明,“PrP”实际上有良性、恶性之分。Prusiner 发现的可传染致病的PrP称PrPsc(sc取自“scrapie”的前2个字 母