微环境调控肿瘤代谢的研究-生物化学与生物物理进展.PDF

生物化学与生物物理进展 Progress in Biochemistry and Biop hys ics 2017, 44(8): 649~659 环境调控肿瘤代谢的研究* ** ** 尹淼 李金涛 王义平 雷群英 ( 旦大学肿瘤医院肿瘤研究所和生物医学研究院肿瘤代谢实验室，上海200032) 摘要 20 世纪20 年代，奥托·瓦博格首次发现肿瘤细胞在正常氧的情况下优先利用糖酵解的现象 近一个世纪以来，细胞 代谢在肿瘤发生发展中的作用引起了广泛的关注 其基本机制是肿瘤细胞在营养匮乏的环境中通过劫持、重塑不同的细胞代 谢途径，包括合成和分解途径，从而为其生存和增殖提供生物大分子原料；而这些代谢途径改变和代谢物的变化通过转录、 表观、翻译和翻译后修饰等不同机制来调控细胞的生命活动，从而在肿瘤发生发展中起着至关重要的作用 因此，代谢异 常是肿瘤的十大特征之一 近年来，随着对癌基因和抑癌基因的突变以及各类生长因子和下游信号通路的深入研究，特别是 近十年对肿瘤细胞所处的微环境在肿瘤发生发展中的关键作用不断阐明，人们逐步认识到肿瘤细胞和其所处微环境的相互作 用对肿瘤代谢的重塑产生重要的影响，因此揭示微环境对肿瘤细胞代谢的调控机制，将为肿瘤的诊断和治疗提供新的靶点和 合理化治疗方案， 而提高肿瘤病人的生存率及其生活质量 关键词 肿瘤代谢，糖酵解，癌基因抑癌基因，肿瘤微环境 学科分类号 R73 DOI: 10.16476/j.pibb.2017.0246 在生命漫长进化过程中，细胞不断演化发展出 类、核酸合成以及能量和NADPH 的产生都 发生 杂的代谢调控网络系统以适应各种生理状态 肿 改变以适应其生存和增殖的需要( 图1) 瘤细胞通过细胞代谢的系统重编程提供其异常增殖 1.1 糖酵解与“Warburg 效应” [1] 的原料 这些代谢的变化涉及到细胞分裂所需能量 奥托·瓦博格等 最早在试验中观察到，在体 的产生，细胞内氧化还原状态的调控，以及营养物 外培养环境中存在充分的葡萄糖和氧含量时，肿瘤 质摄取后的分解与合成，进而改变细胞内外代谢物 组织可以大量摄取葡萄糖 但有趣的是，肿瘤细胞 的流量，并重新分配到相应的代谢途径中，从而 通过糖酵解产生的丙酮酸并没有和线粒体内的三羧 满足维持细胞恶性转化表型的需求 近年来，对肿 酸循环(TCA cycle) 耦联，而是转化成乳酸 早期 瘤生物学的深入研究也极大地拓展了我们对肿瘤的 研究认为造成这种肿瘤代谢转化现象的原因是线粒 [2] 认识，肿瘤的发生发展受到癌基因、抑癌基因的突 体呼吸功能损伤 但后续的研究显示由线粒体功 变以及各类生长因子和下游信号通路的调控 此 能障碍引发的肿瘤并不常见，而且线粒体的氧化磷 外，肿瘤并非由均一化的肿瘤细胞组成 恰恰相 酸化功能对细胞的恶性转化是不可或缺的[3-5] 也 反，肿瘤是一种由不同细胞类型和细胞外基质分子 有研究认为在肿瘤发生早期血供不足造成缺氧，进 以及非均一化的肿瘤细胞共同构成的 杂组织 本 而导致肿瘤细胞通过糖酵解快速产生ATP 并生成 [6] 文将对肿瘤微环境和细胞内外信号对肿瘤代谢的调 乳酸促进肿瘤发展 最近