大黄酸的药理作用机理.doc

大黄酸的药理作用研究 摘 要：大黄酸( Rhein，4、5- dihydroxyanthraquinone．简称RH) 属单蒽核类1，8一二羟基蒽醌衍生物，是从大黄、何首乌、虎杖等多种传统中药分离提纯出的有效成分。RH的结构式，RH含有二个羟基和一个羧基，极性较强，具有电化学氧化还原性质。大黄酸( RH) 为蒽醌衍生物的单体。主要分布于琴科植物中，是大黄、何首乌、虎杖等多种中药的主要有效成份之一。近年来，研究发现其具有保肝和抗肝脏纤维化、防治糖尿病肾病( DN)、抗肿瘤等作用。鉴于其较广泛的药理作用，具有临床药用价值，该文将对RH药理学的研究进行综述。 关键词：大黄酸； 药理学； 研究进展 大黄酸为咖啡色针晶，升华后为黄色针晶。熔点：321-322oC，溶解度：不溶于水，能溶于吡啶、碳酸氢钠水溶液，微溶于乙醇、苯、氨仿、乙醚和石油醚。2-8°C，避光保存。大黄酸( Rhein，4、5-dihydroxyanthraquinone．简称RH) 属单蒽核类1，8一二羟基蒽醌衍生物，是从大黄、何首乌、虎杖等多种传统中药分离提纯出的有效成分。RH的结构式，RH含有二个羟基和一个羧基，极性较强，具有电化学氧化还原性质（1）。近年来发现RH具有广泛的药理活性，有很大的潜在的临床药用价值，成为研究的热点。本文将对RH的药理学研究进展进行较全面的综述如下： 1 RH的药理作用 1.1抑制肿瘤细胞增殖和促进凋亡 R H能抑制许多肿瘤细胞的增殖和促进肿瘤细胞的凋亡，近年来众多学者认为RH抗肿瘤的作用机制是影响肿瘤细胞的增殖动力学和能量代谢。 1.11 影响肿瘤细胞的细胞增殖动力学 Kuo 等（2）证实， RH有抑制肝母细胞瘤G2(HepG2) 细胞增殖和诱导其凋亡作用,阻滞G1期细胞分裂。ELISA实验显示，RH显著增加P53和P21/WAF1蛋白的表达，从而抑制细胞周期，RH诱导凋亡时,CD95 和它的两个配基mCD95L和sCD95L增加，因此，CD95／CD95L凋亡系统共同参与 RH抑制HepG2细胞的增殖。徐丽敏等(3,4)于24h、48h、72h观察到RH都能抑制colo-16细胞株的增殖。RH抑制cychn调节亚基在G1期末与催化亚基结合， 使 p34cdc2蛋白酶不显活性，不能对S期启动因子的正调控，抑制G1向S期转变；且在给药后，亚二倍体细胞和片段化DNA增高，呈现细胞凋亡早期变化特点。Van等（5）通过荧光观察和诱凋亡导研究，指出RH本身有细胞毒性外，还能作为底物和AP-1 结合，能增加结肠表皮细胞对细胞毒剂的敏感性，不插入DNA就可诱导细胞凋亡。 1.12 影响肿瘤细胞的能量代谢 Miccadei等（6）发现，当谷氨酸盐作为 R H作用底物时，RH能使鼠肝脏细胞线粒体外的磷酸化电位显著减低，并认为电位降低主要是RH抑制了呼吸链的电子传递，使磷酸化率降低。RH在呼吸链中有抑制呼吸作用，在琥珀酸氧化呼吸链上能刺激复合体Ⅳ。经选择呼吸链的特定部分研究，证实RH不抑制电子流通过细胞色素氧化酶和辅酶 Q-细胞色素 b-细胞色素c1电子同路，但抑制电子传输和ADP-驱动H+摄入，进而影响氧化磷酸化，在琥珀酸和辅酶 Q间也抑制琥珀酸氧化( 可能是抑制了琥珀酸脱氢酶辅酶)；且当琥珀酸减少而抑制细胞色素 b时，RH能在线粒体内底物或谷氨酸盐 +苹果酸盐上诱导NAD(P) H氧化，因此，RH通过抑制脱氢酶辅酶而抑制鼠肝脏线粒体电子传递，特别是电子传递链处于氧化状态或线粒体内膜基质处于凝缩状态（7）。Lin等（8）报道RH通过活化天氡氨酸蛋白酶促进多聚核糖聚合酶(PARP)裂解和DNA裂解，进而诱导HL-60(凋亡，给100mmolRH，6h后就能观察到凋亡细胞，显示RH通过降低线粒体的膜电位）， 促进细胞色素C 从线粒体释放到胞浆中，并促进Bid蛋白裂解，引起线粒体死 亡，导致细胞凋亡。Iosi等（9）用50mmol RH作用于 A431上皮细胞，8 h 和24 h后可观察到显著的细胞形态受损变化。认为细胞表面和线粒体可能是RH的作用靶点；另外，电子磁性共振仪(EPR)显示细胞膜是RH损伤的直接靶点，胞质内小叶下的细胞结构(微丝系统)也发生了重排；因此，RH可能选择性地影响细胞能量代谢继而改变细胞膜功能和结构。 Delpino（10）证实，RH使神经胶质瘤细胞蛋白合成显著减少，存在时间、剂量依赖性，不改变蛋白合成模式。RH影响细胞呼吸和糖酵解，导致蛋白合成相应减少，RH作为生物调节剂降低了细胞的生存率。实验显示RH作用于神经胶质瘤 细胞4h后，细胞数没有明显减少，作24h和48h后，则显著减少，可能是药物没有干扰细胞的复制过程，而是选择性地影响了肿瘤细胞的能量代谢（11）。RH能抑制神经胶