pH与pka及计算.ppt

4 pKa案例研究 关于pKa 寇朝卫 2013.09.24 Mainly from （美）克恩斯，邸力著；钟大放等译. 类药性质：概念、结构设计与方法 从ADME到安全性优化.科学出版社,2011.01. 摘要 1 pKa显示一种化合物的离子化能力。离子化能力是决定溶解度和渗透性的主要因素。 2 当pH=pKa时，溶液中离子化分子与中性分子浓度相同。 3 随着pKa增加，碱性化合物的碱性增强；酸性化合物的酸性则随着pKa降低 对于2如电离方程式为HA → H(+)+A(-)，?则电离常数Ka=[H+]*[A-]/[HA]?pKa=-log(Ka)?那么pH与pKa的关系是：?pKa=PH值＋log(未解离浓度／已解离浓度）? From论坛 /questionDetail.do?id=5033 如右图所示 绝大部分化合都含有可离子化基团(图6．1)。 大部分呈碱性，一些呈酸性，仅5％不能离子化。pKa显示一种化合物的离子化能力，它是分子中基团的酸性或碱性的函数。化学家通过修饰化合物骨架的酸性或碱性亚结构以获得理想的pKa从而改变其溶解度和渗透性。 目录 1 pKa的基本原理 2 pKa的影响 3影响有机物pKa的因素 4 pKa案例研究 5针对pKa的结构修饰策略 1 pKa的基本原理 当pH=pKa时，溶液中离子化分子与中性分子浓度相同。 随着pKa增加，碱性化合物的碱性增强；酸性化合物的酸性则随着pKa降低 2 pKa的影响 在水溶液中，离子化分子比中性分子的溶解度高，原因在于离子的极性更强。 溶解度包括中性分子的固有溶解度和离子形式的溶度，且后者远高于前者。与此相反，离子化分子的渗透性比中性分子低。中性分子比离子化分子的亲脂性高得多，以被动扩散方式完成的渗透主要是通过中性分子形式。 由于pKa决定了离子化程度，所以它对溶解度和渗透性均有很大影响，从而会影响水中污染物质的膜吸收。离子化效应显示了膜处理中经常遇到的一种关联性：渗透性高的化合物通常溶解度低，反之亦然。因为离子化对这两种性质有着相反的影响，因此需要在溶解度和渗透性之问进行权衡。 pKa也影响某些结构系列的活性，据推测，这与靶蛋白活性位点的相互作用发生改变有关。 3影响有机物pKa的因素 物质的pKa值受分子外部因素和内部因素的影响。外部因素包括溶剂环境(溶剂极性、离子强度等)和温度；内部因素则是指分子组成及结构带来的诱导效应、场效应、共振效应、氢键影响、立体效应以及杂化作用等。这里重点讨论分子组成及结构对物质pKa值的影响。 From 戴猷元，秦炜，张瑾等编著.有机物络合萃取化学.化学工业出社,2008.5. (1) 诱导效应 吸电子基，如卤素，能使H～A键减弱，并能稳定阴离子，从而使酸性强，pKa减小。当分子中吸电子取代基数目增加时，诱导效应也增强，分子的酸性增强。供电子基，如烷基、氨基，能增强H—A键，从而增加对质子的亲和力，这将使碱性增加，pKa增大。 (2) 场效应 场效应是通过空间而不是通过成键起作用的电子效应。对于多数分子来说，区分诱导效应和场效应是很不容易的，因为二者时常同时作用，而且对物质酸性强弱的影响是一致的。一般常把诱导效应和场效应合并考虑，当作为“极性效应”。 (3) 共振效应官能团，如p—NO2，通过减弱O—H键并使阴离子稳定，可使苯甲酸或苯酚的酸性增加；官能团，如—NH2，通过共振提供电子，因此，会增强O—H键，促进阴离子和质子的结合，所以，酸性会相应减弱。 (4) 氢键在分子内部形成氢键能够在很大程度上影响酸性的强弱。例如：邻羟基苯甲酸由于—OH和—COOH间形成了氢键，电荷离域化，稳定性增强，结果增大了分子的酸性。 (5) 立体效应 由于质子较小，质子酸—碱反应对立体压缩不太敏感。然而，具有较多分支的酸，其阴离子会由于较小的溶剂化程度变得不太稳定，导致酸性减弱。 From 戴猷元，秦炜，张瑾等编著.有机物络合萃取化学.化学工业出社,2008.5. 图6．4显示了pKa和分子大小对一个结构系列化合物活性影响的例子。哌啶的pKa约为10，脂肪族基团的修饰对其pKa几乎没有影响。当修饰基团逐渐增大时，似乎会引起部分失活。虽然芳香环与其他修饰基团对于化合物体积的改变基本一致；然而，当引入芳香环后，胺的碱性大幅下降，从而导致其活性远低于预期。 IC50是指被抑制一半时抑制剂的浓度，该浓度称为50%抑制浓度，即凋亡细胞与全部细胞数之比等于50%时所对应的浓度。IC50值可以用来衡量化合物诱导凋亡的能力，即诱导能力越强，该数值越低，当然也可以反向说明某种细胞对药物的耐受程度。 4针对pKa的结构修饰策略 当计划通过合成修饰改善一种结构系列化合物的