临床药理学在心脏疾病治疗中及运用.pptVIP

临床药理学原则在心脏疾病药物治疗中的运用山东大学齐鲁医院郭瑞臣 教授 高效、准确、快速人体内药物或代谢物的测定技术已广泛用于生物样本分析。如果某种药物的有效治疗浓度位于较窄的治疗范围内，高于上限则发生中毒，而低于下限则可能产生无效治疗，且标准剂量方案血药浓度变异较大，其临床价值则非常重要。 当然，其前提为血药浓度与药物治疗效应或毒性效应相关，或稳态时血浓度与组织浓度相关。对于心脏疾病药物，则与心肌内药物浓度相关。如果药物通过中枢作用改善心肌功能，则与脑内药物浓度相关。人们首先阐明地高辛血浓度与心肌浓度，普鲁卡因酰胺、胺碘酮血浓度与心率失常的相关性，从而为心脏疾病药物血浓度监测提供了理论依据和实验基础。 许多因素可影响心脏药物的血浓度，从而影响药物的药理作用，使标准剂量的某种药物可能因血浓度增加产生毒性治疗，或因血浓度降低产生无效治疗。因此，确定影响心脏疾病药物血浓度升高或降低的可能因素，对预测治疗效应和毒性效应，对某些疾病的预防和治疗有十分重要的临床意义。 A1、药物因素J1.1 剂型因素 药物活性成分可能仅占口服固体制剂的很少部分，而其中大部分为赋形剂等载体成分，如片剂及胶囊剂中的赋形剂、粘合剂等。注射剂则以溶剂及悬浮液为载体。 理论上讲，辅料应为“惰性”物质，性质稳定不与主药发生反应，无生理活性。但实际上，药物制剂中的其他成分并非“惰性”物质，一定程度上可能阻碍或促进药物的吸收。正确选择或合理配比有助于得到良好的释药系统，依据人们的愿望延缓或加速药物于胃肠道的吸收。 稀释剂 如乳糖（lactose）或硫酸钙，主要用于增大体积，便于药物成分分散均匀，并制成一定的剂型。稀释剂不同，药物的生物利用度不同。60年代后期，澳大利亚曾发生苯妥英钠中毒事件，原因就是生产厂家将苯妥英钠片剂稀释剂由硫酸钙改为乳糖，影响苯妥英钠的吸收速率和速度，使其生物利用度发生改变，引起中毒。 制粒剂和粘合剂 如西黄蓍胶(tragacanth)、糖浆、羟甲基纤维素、聚维酮、糊精，主要用于制粒压片。膨润土（Bentonife）对利福平有强吸附作用，如选作制粒剂和粘合剂，可明显降低利福平的吸收。崩解剂 可使片剂于胃肠内迅速崩解。如淀粉润湿后可迅速膨胀，硫酸钠及酒石酸混合物润湿后有泡腾效果。后者可通过药物所处环境的pH值影响弱酸或弱碱的溶解或吸收。 包衣材料 如糖，可阻止片剂在到达胃或小肠前的裂解，以防胃液破坏，减少药物对胃的刺激，便于肠内吸收或保持较长时间。制胶囊的明胶外壳，不需制粒剂。一种常见的错误观点认为胶囊较片剂释药更迅速，但事实恰恰相反，氢氯噻嗪及氨苯喋啶等片剂较胶囊剂释放吸收更迅速。 复杂制剂工艺制备的特殊剂型有助于控制其崩解及溶出速率，从而控制药物的吸收率。普鲁卡因胺标准剂型需4~6小时服药一次，以提供并维持足以产生疗效的血浓度，而缓释剂型只需8小时服药一次。由于非药物因素的影响，不同制剂工艺制备的同一药物活性可能不同，地高辛吸收受颗粒大小影响，两种不同类型拉诺(lanoxin)生物利用度不同。 J1.2 药物相互作用 药物相互作用是疗效变异的主要来源。由于多数患者同时服用几种药物，且一种药物有可能改变另一种药物的吸收、分布、代谢、排泄过程。不管相互作用发生于输液器、注射器还是发生于胃肠内，如果某种药物与蛋白质高度结合，另一药物则可能减弱这种结合，或发生置换作用，导致其游离浓度的增加，药理活性增强。 此时，应测定游离药物浓度而非药物总浓度。但也有有利的相互作用，如普萘洛尔和奎尼丁，小剂量联合应用可治疗或预防心律失常，而单独应用两药需较大剂量，易发生不期望效应。普萘洛尔和地高辛联合应用于心绞痛，也为合理的联合用药。 药物相互作用也可在肾小管发生。但只有活性强且经肾排泄的药物才有临床意义。 有些药物的相互作用可通过某种已知临床效应得知，但多数相互作用需通过测定稳态游离药物浓度预测。可能由于某些药物的扁平剂量—效应曲线，尽管事实上许多病人同时服用几种药物，不良相互作用却并不常见。 A2、患者因素J2.1 吸收口服药物主要于小肠内吸收。因此，改变胃排空率的药物可改变其他同服药物的吸收。三环类抗郁抑药可增加血清中地高辛的吸收，灭吐灵则能降低地高辛的吸收。东莨菪碱可延缓普萘洛尔吸收。 由于药物的可溶性、吸收部位、胃内pH值、肠蠕动性等因素的存在，胃空速率的增加或降低是增加还是减少 某种同服药物的吸收便难以预测。 由粘膜性疾病或肠运动过强引起的吸收功能障碍可降低地高辛稳态血浓度。 J2.2 肝清除率 肝病患者服用经肝脏代谢的心脏药物时需改变剂量。晚期酒精性肝病