第三章 药物作用及分子药理学基础.pptVIP

非共价键的相互作用 3. 氢键相互作用 4）溶剂化作用：在评价药物和生物受体间氢键的相对重要性时，有必要考虑水对这两个部分的溶剂化作用。 在生物体系的水相介质中，所有药物和受体分子上游离的氢键基团，预期都会通过氢桥与水连接（溶剂化），而且这些复杂混合物中各种氢键的强度不会有很大差异，在此情况下，药物和受体间氢键的形成就不必考虑键的强度，更重要的是该考虑交换反应的驱动力。 D(H2O) + R(H2O) = D-R + 2H2O eg. 半抗原-水和抗体-抗原之间的交换反应 氢键是增加非电解质极性药物分子溶解度的基本机制，那些没有恒定电荷和在水溶液中没有广泛离子化的药物，其结构中必须含有氢键基团。而在任何药物分子中，多重氢键基团都会大大增加它的水溶性，对所有药物分子来说，为了使它们在生物内环境转运到作用的受体部位，保持药物一定的水溶性是必须的。 非共价键的相互作用 4. 电荷转移 在给电子分子和受电子分子之间，通过静电引力而产生的给予体-接受体复合物中，一种特殊情况就是给电子体分子与受电子体分子以氢键生成复合物。这些复合物可被看作是具有进行可观察到的电荷转移变化的性质的离子对。 有关特定的电荷转移复合物，有两类给予体和两类接受体。 两类给予体： 1） 富π电子的； 2）有未共享电子对的基团。 两类接受体： 1）缺π电子的； 2）分子中的弱酸性氢。 非共价键的相互作用 5. 疏水性相互作用 水是一种具有其分子与分子之间有氢键连接起来特点的溶剂。它在有离子存在时使其离子化，如下图： 然而，碳氢化合物微溶于或不溶于水而不被溶剂化，故水分子由于非极性区域的存在而更有序地排列，并较被其它水分子包围时处于更高能级。 如下图：水分子排列上的紊乱，引起体系内熵的增加，由此而降低了体系的自由能，使两个非极性区域间的接触得以稳定化。这一缔合现象称为疏水键或疏水作相互用。 疏水性相互作用对于药物—受体复合物的形成是极为有利的。 非共价键的相互作用 6. 范德华引力 又称色散力，是原子间相互吸引的最普遍形式，原子间距离必须较近，强度随原子量的增大而加大（如C、N、O的强度都比H大），范德华引力在分子结合力中虽属最弱，但因形成这种引力的原子数量较多，特别是在前述各种键力的协同下，当药物凸出基团与受体或酶的凹穴达到相嵌互补时，对稳定药物-受体复合物有着积极的影响。 第三节 药物—受体相互适应的锁-钥关系 一、药物与受体的互补性 在结构特异性药物与受体相互作用中，有两点特别重要：1）药物与受体分子中电荷的分布与匹配，2）药物与受体分子中各基团和原子的空间排列与构象互补。 药物与受体的互补性程度越大，则其特异性越高，作用越强，该互补性随着药物-受体复合物的形成而增高。 分子中取代基的改变，不对称中心的转换引起基团的空间排列或分子内偶极方向的改变，均能强烈地改变药物-受体复合物的稳定性，进而影响药效的强弱。 eg. 吗啡和合成镇痛药的化学结构分析 二、原子间距离对药物—受体互补的影响 三、影响药物—受体契合的立体化学因素 由于分子中存在刚性或半刚性结构部分，如双键或脂环，使分子内部分共价键的自由旋转受到限制而产生的顺（Z）反（E）异构现象。 （一）几何异构 几何异构中官能团或与受体互补的药效基团（Pharmacophore）的排列相差极大，理化性质和生物活性也都有较大差别。 由于分子中原子或基团的排列方式不同，使得两个分子无法叠合的一种立体异构现象，二者具有实物和镜像的关系，也称作光学对映体。 （二）光学异构 对映异构体除旋光性外，理化性质极相近，其生物活性的差别则更能反映受体对药物的立体选择性。 （三）构象异构 分子内原子和基团的空间排列因单键旋转而发生的动态立体异构现象。 柔性分子的构象变化处于快速动态平衡状态，有多种异构体。自由能低的构象，由于稳定，出现机率高，为优势构象；只有能为受体识别并与受体结构互补的构象，才产生特定的药理效应，称为药效构象。和受体结合的药效构象，有时为能量最低的优势构象，有时需由优势构象转变为药效构象再与受体结合，但这一转变的能障一般不高。 第四节 药物-受体相互作用的动力学学说 药物小分子作为底物、抑制剂、变构作用物或别的其它作用物，当它们与受体大分子结合之后，很可能引起受体系统发生重大的构象改变，进而产生药理效应。 结构特异性药物很小剂量就能产生强大的药理效应，eg.哇巴因、乙酰胆碱 有关药物-受体间相互作用的可能方式，曾有提出各种学说，包括：占领学说、速率学说、诱导契合学说以及变构学说等。 一、占领学