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微生物学抗击耐药性 蔡立英/编译 当耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染坦帕湾海盗队时，美国橄榄球界感受到了抗菌药物效力日益衰退带来的恐惧 ● 科学回归自然界，去破译和瓦解病菌逃避抗菌药物的机制。 2013年10月20日，周日，美国橄榄球亚特兰大猎鹰队打败了坦帕湾海盗队。那天的比赛在亚特兰大闹市区心脏地带的乔治亚穹顶体育场举行，它不是因为比赛的精彩而被人们记住——两支队伍都在联赛中垫底，而是因为赛后发生的事情上了新闻头条。另一支“参赛队伍”——穿的不是橄榄球队服而是白色危险品防护服，进入了赛场并且对海盗队使用的更衣室进行了彻底的消毒。 追溯海盗队在佛罗里达州训练的时候，若干名队员就已经染上了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，这是一种正变得日益流行的耐药性细菌——短短五年之内，美国被这种细菌感染的住院患者数量就翻了一倍。猎鹰队的官员担心MRSA已经从他们的对手海盗队的皮肤搭便车传给了亚特兰大猎鹰队。 不只是海盗队担心感染MRSA。MRSA和其他葡萄球菌感染是如此常见，以至于美国的中学和大学会常规地监测它们。例如，北卡罗来纳州的教堂山中学在其摔跤手册中，就警告年轻运动员“如果发现皮肤上有不寻常的斑点，要立即报告教练，”并且补充道：“为了防止感染其他队员，迅速处理这种异常情况至关重要。”这所中学里几乎每个人都认识曾感染过MRSA的人。 然而，我们感染耐抗菌药物病菌的最大风险可能并不来自于人类同胞，而是来自于牛、猪和鸡。2011年，美国大约80%的抗菌药物用于牲畜，使它们在集约化养殖环境下保持健康，并促进牲畜繁殖，因为这种环境下病菌感染很常见，且传播迅速（参见“公共卫生之抗生素政治”一文）。住在美国顶尖的猪肉生产州——爱荷华州的工厂化养猪场一公里内，感染MRSA的几率增长到近三倍。在英国，生猪养殖在斯塔福德郡和德比郡的扩张已经引起民众对失控的耐抗菌药物病菌的恐惧。 最近几年，学术研究者在一个隐喻的遗传学市场中，理解诸如MRSA、耐碳青霉烯肠杆菌科细菌和其他耐药性传播甚广的病菌如何传递逃避抗菌药物的机制方面，取得了飞跃性进展。 移动的耐药性 细菌通过两种基本途径形成耐药性：垂直方向上，通过在细胞复制时传递突变；水平方向上，耐药基因在称为质粒的DNA片段上从一个细胞传递到另一个细胞（参见图示“抗菌药物耐药性传播的两种途径”）。“质粒在基因水平转移（HGT）中是一个主导力量，”华盛顿大学（位于密苏里州圣路易斯）的微生物学家高塔姆·丹塔斯（Gautam Dantas）说，“但是也有基因水平转移能够发生的其他重要方式，包括通过噬菌体的作用把染色体的线性部分从一个细胞转移到其他细胞，以及从死细胞中摄取裸露DNA。”或是摄取不再封装在活的细菌细胞内，而是裸露在自由环境中的DNA。许多研究者现在认为基因水平转移是产生抗菌药物耐药性的主要驱动力。 “单个的基因会表达出单个的表型。”丹塔斯说，他指的是一个有机体观察得到的特征和特质。“但是我们不应该认为抗菌药物耐药基因是独自存在的。”任何一个基因都会受到相邻基因的影响，而且基因常常在基因簇中相互作用。一些基因还会变得更加可移动——擅长从一个细菌跳跃到另一个细菌。丹塔斯指出，宏基因组学方法——即对所有基因进行测序，以便“我们能识别出耐药基因和它们所处的遗传学情境”，将有助于我们阐明耐药机制，并且辨别那些特别会转移耐药性或是会与其他耐药基因共同作用而使其很难定位的基因。就像他解释的，“这种方法使得我们有可能区分出不会成为临床问题的那部分耐药基因和可能成为临床问题的那一小部分耐药基因。” 丹塔斯把“遗传上位性”（两个或更多基因相互影响）这个概念视为一种数量优势。“我们已经看到，比如，从进化学研究中，无论是回顾性的或是前瞻性的研究，那些编码了耐药性的特定基因倾向于聚簇在一起。”他说。 通过对耐药基因及其相互作用方式进行分类，丹塔斯希望科学家们能开始做预测。例如，某个特定的耐药基因从一个导致疾病群发的有机体转移到一个通常不导致疾病群发的有机体的可能性有多大？“这些基因在一个特定的有机体中表达出一个特定的表型的概率有多大？” 耐药性逆转 抗菌药物滥用的话题并不新鲜，经常被暗示为耐药性产生的原因。所以减少抗菌药物的使用将会增加抗菌药物的敏感性看起来似乎合乎逻辑。几年前，在瑞典的乌普萨拉大学和韦克舍医院，进化微生物学家丹·安德森（Dan Andersson）及其合作者检验了这个想法。减少抗菌药物的使用，要么是通过总体减少——也就是通过减少处方的总用量或是疗程长度，要么是使用可控制的特定抗菌药物。 安德森的研究组尝试了第二种方法，让一组病人使用一种抗菌药物直到产生高水平的耐药性，然后改变药方，让病人使用另一种药物，希望对第一种药物的耐药性会下降。这个实验失败了。“总体而言，我认为通过减少抗菌药物用量的方式很难降低耐药性，”安德