放疗与免疫广州谢丛华).pptx

恶性肿瘤的放射治疗联合 免疫治疗进展;William Bradley Coley ，M.D.;;联合治疗的机制 临床研究进展 问题与研究方向 展望 ;肿瘤发生发展是与机体免疫密切相关的过程：“3E”理论 免疫编辑学说 ;;抗PD-1抗体联合立体放射治疗能延长脑胶质瘤小鼠存活率;脑胶质瘤“治愈”后90天的小鼠与普通小鼠 在体侧注射脑胶质瘤成瘤细胞后观察成瘤率;局部放射治疗联合免疫制剂IL-2能增强小鼠肾腺癌的治疗效应;放射治疗与IL-2联用效果优于两者的单一治疗 增加放疗的剂量，不仅可以提高肿瘤照射部位的局控，也可以增加非照射部位的肿瘤控制 300cGy后效应明显增加;放疗后免疫异位效应;临床中“异位效应”;临床异位效应（abscopal effect）;;小结;联合治疗的机制 临床研究进展 问题与研究方向 展望 ;Lancet oncol——RT+GM-CSF Nature——RT+antiCTLA-4 Annals of Oncology——RT+Z-100 Journal of Translational medicine——peptide vaccine;转移性实体瘤； 单药化疗或激素治疗 至少3个不同位置的肿瘤 选取两个部位照射35Gy/10F，d1-d14 125 μg/m2/d，d7-d21 ;RT+GM-CSF;NSCLC的远隔效应明显;RT+GM-CSF;RT+GM-CSF;GM-CSF的抗肿瘤作用机制; 2011年诺贝尔医学奖——发现作为关键免疫调节的DC细胞; GM-CSF的受体包括α和β两个亚单位 GM-CSF与其受体结合后，通过激活JAK/STAT,MAPK,PI3K信号通路及IKK复合物实现对NF-kB信号通路激活，调节DC细胞的生成。; GM-CSF激活转录因子的活性和其他细胞内的效应蛋白通路，促进造血干细胞和不同阶段的DC细胞生成、分化、增殖。; ;G. Solinas. et al J Leukoc Biol. 2009 Nov;86(5):1065-73. ;GM-CSF 促进APC（DC、巨噬细胞）生成，促进表面MHC Ⅱ 类分子表达上调，增强其活性； 通过非特异的免疫增强，实现细胞免疫和体液免疫的特异性免疫激活。;;GM-CSF：放疗远隔效应的“助燃剂”;Ipilimumab+RT;Ipilimumab+RT; Ipilimumab+RT;在黑色素瘤患者中，高表达PD-L1者进展很快并且死亡，并且不响应于联合免疫治疗和放射治疗;Nature：antiCTLA-4+anti-PD-L1+RT在黑色素瘤小鼠提高了反应率和总生存期;Nature：antiCTLA-4+anti-PD-L1+RT在黑色素瘤小鼠提高了反应率和总生存期;Nature：antiCTLA-4+anti-PD-L1+RT在黑色素瘤小鼠提高了反应率和总生存期;249 IIB-IVA期宫颈鳞癌患者无淋巴结转移 III期临床试验 双盲 随机安慰剂对照 Z-100人结核杆菌热水提取物 1.8~2.0Gy/F 5F/W 铂类为基础的化疗 30-40mg/m2/W 如有需要; RT+Z-100;peptide vaccine +CRT;peptide vaccine +CRT; 6例达到CR 治疗结束后继续多表位疫苗维持治疗 5例显示PD;联合治疗的机制 临床研究进展 问题与研究方向 展望 ;大量临床前的实验进行了放射联合免疫治疗;;;前列腺癌 乳腺癌 神经胶质瘤; 单次放疗; SBRT ：大分割 且次数《5次 脑肿瘤 肺肿瘤 肝肿瘤 骨肿瘤 更好的局部肿瘤控制率 大分割RT是联合治疗更好的选择 ;不同分割反射的肿瘤生长方式;放疗剂量 生物效应 肿瘤免疫原性 免疫细胞浸润 免疫源性细胞死亡（ICD） 效应T细胞/调节T细胞 细胞因子 ……;免疫调节剂的选择？;如何预测联合治疗的疗效？;PD-L1 PD-L3 TIA-1+ IFN-γ+ PD-L1/PD -L3 ratio表达与生存负相关;NSCLC患者中外周血高表达PD-L1者预后较差;NEJM 2015年在入组272患者的对比nivolumab和多西他赛的前瞻性研究中则报道在NSCLC鳞癌中PD-L1和预后及响应率均无关。;放疗联合免疫 – 肿瘤治疗新模式 何种放疗分割方式可以最好的诱导免疫反应？ 何种免疫制剂联合放射治疗效果最佳？ 放射治疗和免疫何种配合时机效果最优？ 联合治疗确切的分子生物