毒物代谢动力学.pptVIP

第三节　污染物的代谢动力学 一、基本概念 1、代谢动力学（toxicokinetics)：用数学方法研究毒物的吸收、分布、生物转化和排泄等代谢过程随时间变化的规律 目的：了解毒物在体内的消长规律，为毒物的安全性评价提供依据。 2、室(房室，compartment) 将机体作为一个系统，按动力学特点分为若干部分，每个部分称为室。 划分依据：毒物转运速率是否近似。 一室模型：毒物转运速率高，能迅速与体内各组织达到平衡 二室(或多室)模型：毒物在不同组织和器官中的转运速率不同。 将血流丰富，能与血液迅速达到分布平衡的组织和器官与血液一起，称为中央室(ⅰ)； 其它血流量少毒物穿透速率慢的组织，称为周边室(ⅱ)。 3、几个主要参数 （１）表观分布容积（Vd, apparent volume of distribution):以血毒物浓度计算应占有的体液容积。 Vd=D/C (L, ml,或L/kg, ml/kg) 式中：D—体内毒物总量； C—血液中毒物浓度 Vd越大，表明毒物容易与组织或器官结合，血液中浓度低． （２）半衰期（T1/2)：某中毒物在体内含量减少一半所需要的时间。与消除速率常数(K)成反比：　T1/2=0.693/Ke 　一般亲水性毒物半衰期短，亲脂性毒物半衰期长。 （3）消除速率常数(Ke)：单位时间内毒物在体内的消除数量与体内数量的比例常数。 　　　Ke=(dD/dt)/D （４）消除率(CL, clearance rate)：单位时间内毒物消除量与血浆中毒物浓度之比 　　Cl=消除速率／血浆浓度＝dD/dt/C=KeD/C =KeVd =D/AUC (5):AUC（血浓度-时间曲线下的面积） 对血液中的化学物浓度与时间作图，其曲线下的面积； 单位为：μg·min/mL; 意义为：对毒物的吸收量； 面积计算方法：梯形法、重量法、积分法。 　　　 4、一级速率过程 线性动力学模型符合一级速率过程。其公式为： dc/dt = －keC 式中：dC/dt —化学物浓度随时间变化率； ke —速率常数； C—体内化合物浓度。 二、一室模型(单室模型) 将机体视为单一的室, 指外来化学物进入机体后，能迅速均匀地分布于整个机体之中。 1、模型假设 毒物直接进入血液； 毒物迅速分布并在各组织和器官中建立平衡。 2、可用于描述： 毒品静脉注射； 一些口服药品。 3、模型： 消除速度与与血液中毒物浓度成正比 lgC (mg/L) t (min) 积分得： C=C0 * e-ket 对数化得： InC= InC0－ket 或 lgc0 斜率：K/2.303 进一步可求得分布容积，消除率，半衰期等： CL=Ke*Vd T1/2=0.693/K CASE-1 大鼠静脉注射某化学物50mg/kg， 在不同时间取血样测定血浆中化学物浓度 血浆中某化学物浓度实测值和计算值μg/ml 时间/h 实测值c Lnc 时间/h 实测值c Lnc 1 0.31 -1.17 5 0.16 -1.83 2 0.26 -1.35 6 0.14 -1.97 3 0.23 -1.47 8 0.10 -2.30 4 0.18 -1.71 10 0.07 -2.66 血浆中某化学物浓度与时间曲线图 生物半衰期 t1/2=0.693/ke =0.693/0.1655 =4.19h 血浓度-时间曲线面积 AUC=c0/ke =0.37/0.1655 =2.2356 μg·h· ml-1 表观分布容积 Vd=D0/C0 =50/0.37 =135.14 L/kg 清除率 CL=D0/AUC =Vd·Ke =50/2.2356 =135.14*0.1655 =22.37 CASE-2：磺溴酞(BSP)静脉推注0.01mg/g后，各时点测定结果见下表： T/min 2 3 5 10 15 20 C(mg/Kg) 10.5 10.9 5.7 4.1 2.2 1.1 lnc 2.35 2.39 1.74 1.41 0.79 0.095 求：分布容积，消除率和半衰期 解：首先以lnc对t拟合，求得直线回归方程： InC= In0.1318－0.115t, r=-0.999, 又得c0=0.1318 mg/ml CL=KVd=0.087 T1/2=