下丘脑性闭经--林金芳.docVIP

下丘脑性闭经 复旦大学附属妇产科医院 林金芳 下丘脑位于大脑基底部，为“激素控制中心”控制了包括生殖及卵巢功能在内的多种生物学功能及活性。下丘脑性闭经（Hypothalamic amenorrhea，HA） 是指下丘脑病变或功能失调引起垂体促性腺激素（Gonadotropin，Gn）分泌降低或失调所引起的闭经。 下丘脑性闭经病因非常复杂，有先天性基因缺陷或炎症或创伤、肿瘤等器质性病变，及内科疾病干扰下丘脑功能或下丘脑本身功能失调引起的功能性下丘脑性闭经；常引起青春期发育停止及青春期骨量蓄积降低及骨质疏松症等，到育龄期常引起不育，严重影响女性健康。 以下按病因机理、诊断及治疗分述： 病因及机理 １.器质性病变：如肿瘤， 颅咽管肿瘤是最常见的下丘脑肿瘤，发生于蝶鞍上垂体柄漏斗部前方的颅颊囊皱折。该肿瘤沿垂体柄生长可压迫垂体柄，影响下丘脑GnRH和多巴胺向垂体的转运，从而导致低促性腺素闭经伴垂体催乳素分泌的增加。催乳素的增加又加重了对生殖轴功能的抑制。颅咽管肿瘤患者临床表现为Ⅱ闭经可伴溢乳；原发闭经者性征缺如。该肿瘤属良性，生长缓慢；肿瘤引起颅内压迫症状时则应手术。 ２.先天性基因缺陷：如Kallmann综合征，1944年由Kallmann首先报道一种下丘脑GnRH先天性分泌缺陷同时伴嗅觉丧失或嗅觉减退的综合征，临床表现为低促性腺素性腺功能低落，原发闭经，性征发育缺如，称无嗅觉综合征 (Anosmia syndrome)，也称Kallmann综合征。这是一种胚胎发生时由于神经元移行所需的KAL蛋白表达缺陷所致疾病；由于嗅神经元的轴突移行终止于筛板与前脑之间，未达嗅球，从而使伴随嗅神经元轴突移行的GnRH神经元也终止于此，不能到达下丘脑而发生GnRH分泌缺陷。 ３.功能性闭经：功能性闭经可分为内科疾病干扰及下丘脑本身功能失调所致。内科疾病如甲状腺功能减退或亢进，先天性肾上腺皮质功能亢进，库兴氏综合征，除了引起闭经，尚有内分泌疾病本身对健康的影响。下丘脑本身功能失调引起的闭经称功能性下丘脑闭经（functional hypothalamic amenorrhea，FHA）。在功能性下丘脑闭经中下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）脉冲分泌损害在该病的发病中起关键作用, FHA患者的GnRH－LH的异常谱很广，包括LH脉冲频率低，LH完全缺如，LH分泌表现正常及LH脉冲高频率；根据GnRH脉冲分泌损害的程度不同，生殖轴抑制的程度也不同。FHA的病理生理精确的机制尚未阐明，许多神经递质和神经受体对GnRH脉冲分泌的频率的生理调节起重要的作用。临床常见的FHA有三种类型：应激性闭经、体重下降性闭经及运动相关的闭经。FHA在初潮后青春期的及整个育龄期的发生概率并无明显差异。①精神应激性（Pschological stress） 环境改变，过度紧张或精神打击等应激引起的,应激反应最重要的是促肾上腺皮质素释放因子（corticotropin-releasing hormane,CRH）和皮质素分泌的增加。猴的实验证据指出，CRH可能通过增加内源性阿片肽分泌，从而抑制垂体促性腺素分泌而导致闭经。也有证据表明某些下丘脑闭经病人还存在多巴胺分泌增加对GnRH脉冲分泌的抑制。②体重下降，神经性厌食（weight loss, Anorexi, Bulimia） 神经性厌食起病于由于强烈惧怕肥胖有意节制饮食；体重骤然下降将导致促性腺素低下状态，原因尚不很清楚。当体重下降至正常体重之10%-15%以上时，即出现闭经，继而出现进食障碍和进行性消瘦及多种激素改变；促性腺素逆转至青春期前水平；血皮质素水平升高，尽管ACTH水平正常，但ACTH对外源性CRH反应迟钝；循环中T3水平降低。病人不能耐受冷和热，体毛增多，低血压，心动过缓，皮肤发黄（vitA代谢改变使血浆胡罗卜素水平升高）。此病症多发生于25岁以下年轻女性，是一种威胁生命的疾患，死亡率高达9%。③运动性闭经 一直到20世纪才意识到竞争性的体育运动以及强运动和其它形式的训练，如芭蕾和现代舞蹈，可引起闭经；称运动性闭经。运动性闭经主要是由于体脂的下降及应激本身引起的下丘脑GnRH分泌受抑制。最近的研究还提示强运动的同时不适当的限制能量摄入（低能量摄入）比体脂减少更易引起闭经。现认为，体脂下降及营养低下引起瘦素下降是生殖轴功能抑制的机制之一。 二、下丘脑性闭经的临床表现及激素特征 １.下丘脑性闭经的临床表现 下丘脑性闭经的临床表现与促性腺激素（Gn）受抑制的程度有关。当Gn受抑制程度轻微时，对患者的生殖轴的影响较轻，多表现为黄体功能不全；若Gn中度抑制时，可表现为不排卵，引起月经失调；若重度抑制时，可表现为继发闭经，严重者孕激素用药后无撤药月经(Ⅱ度闭经)，而且已发育的第二性征退缩及生殖器官萎缩。