如何评判已有慢性肝病患者参加临床药物试验时DILI的发生.pdfVIP

· · 392 肝脏病变包含单核细胞，中性粒细胞，嗜酸性粒细胞和淋巴细 泛耐受性的先天性免疫系统，如免疫耐受被打破，则肝细胞就 胞浸润。毒性可见于1种以上药物；易感患者循环内可存在针 会成为免疫细胞的靶细胞。所有坏死性凋亡细胞均表达 对药物或自身蛋白加合物的抗体；易感患者循环内存在药物代 谢产物或药物特异性T细胞，DILI导致的适应性免疫应答与动物实验证实，经死亡受体触发，肝细胞可表现为凋亡或适应 HLA相关。随着研究进展，在氟烷诱导肝损伤的豚鼠模型也 而存活；APAP所引发的急性DII。I是一种受体相互作用蛋白 发现氟烷蛋白质加合物释放入血，既可诱导特异性体液免疫也 可诱导T细胞应答，进一步证实了肝脏的耐受性。 节性坏死形式而非坏死性凋亡。鼠肝细胞不表达R1PK3就不 有学者认为，肝细胞微环境处于“稳态”而化学物质等可造 发生APAP诱导DILI的坏死性凋亡。 成不可逆的损伤，肝脏可通过再生而保持稳态。当发生不可逆 (收稿日期：2()16一()4—08) 损伤时，则导致适应失败、细胞死亡。肝脏微环境包含一个广 (本文编辑：易玲) 如何评判已有慢性肝病患者参加临床药物试验时DILI的发生 杨长青 于岩岩 李军 ULN，TBil2 本次会议中，如何评价已有慢性肝病患者参加临床药物试 DILI的重要指标(ALT3 ULN)，但是否适 验时DII。I的发生引起了与会者极大的兴趣，现概括如下。 合用于既往已有CHC患者发生DII。l则面临诸多挑战。在部 一、如何评估慢性肝病患者的临床药物试验? 分进展性肝病如失代偿期肝硬化患者，如果排除病毒载量的突 针对新药上市前临床试验过程中可能出现的DILI，美国 破，治疗后转氨酶重新升高，可作为DILI发生的线索。 食品与药物管理局(FDA)已提供了一整套行之有效的评估框 在临床试验开始之前，需要对CHC患者的生化指标制定 架和操作指南，以避免潜在的中毒性肝损伤的发生。但仍需从 一个标准。标准应该因以病情的不同阶段而异，如代偿期肝 以下方面更新：(1)必须具备专业的临床医生和系统的实验室 病、失代偿期肝病和肝移植患者，其临床试验前的基准值就应 检测设施；(2)对已有肝病的病种分类和病情分层，以保证药物 该不同。如何从cHC患者的自然病程中评判DII。I的发生，是 临床工作者和药物试验方所共同面临的挑战。 试验正常进行；(3)监察DII。I发生；(4)确诊DILI和细致观察 急性肝损伤；(5)定义试验暂停、中断或剂量调整的肝生化指 (二)如何判定丙型肝炎肝硬化患者的DII。1发生 标；(6)建立高效且可信的DII，1发生风险的评估工具。 丙型肝炎治疗药物的快速发展，不同作用靶位药物的联合 以往值得信赖的评估DII，I的方法，在慢性肝病患者面临 应用使丙型肝炎几乎能普遍的治愈，且有很好的耐受性和安全 着巨大的疑问和挑战。不同的潜在肝病，与不同的临床和实验 性。然而，如何评价肝硬化患者中因DAAs治疗相关的DILI 室特征相关；肝生化检查的基线值也波动变化；其次，与DILI 也是挑战，如很难鉴别基线异常的ALT和胆红素水平升高事 相关的肝生化指标，如AI。T、胆红素和凝血酶原时间等，已不 件、肝硬化进展自然疾病谱的变化、以及治疗中发生的慢加急 能提示重度肝损伤和肝功能衰竭之间的必然线性关系。因此， 性病情恶化，如败血症和原发性腹膜炎、门静脉血栓、酒精性肝 在临床试验中仅用基线值评估潜在肝病患者是否发生急性 炎等疾病的发生。 DILI，是很困难的。肝损伤指标恶化可能反映治疗效果欠佳， d 又可能是既有肝病加重引起，并不一定是DII，1所致。比如，丙 观察研究项目，结果显示5754例患者