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第48章 抗恶性肿瘤药 恶性肿瘤：常见病，多发病。发病 率逐年提高，发病年龄年轻化。 病因：环境中化学物质的污染……。 据世界卫生组织统计，全世界每年新发生肿瘤约900万人，死亡约700万人。我国每年新发生肿瘤约160万人，死亡约130万人。 恶性肿瘤的治疗 1. 未广泛转移前，采用手术治疗，必要时配合化疗和放疗。 2. 不能手术的病例（如肿瘤离大血管太近或年老体弱）或肿瘤已广泛转移的病人，采用化疗和放疗。 3. 白血病（非实体瘤），采用化疗。 抗恶性肿瘤药的现状 1. 对大多数肿瘤的疗效不理想。 2. 对少数肿瘤有较高疗效，如: 绒毛膜上皮癌 急性淋巴细胞白血病 睾丸肿瘤 恶性淋巴瘤 抗恶性肿瘤药的缺陷： 1. 杀伤肿瘤细胞的同时，严重损伤人体正常细胞，不良反应广泛、严重，病人不能耐受。 2. 抑制机体的免疫功能。 3. 肿瘤静止期细胞（G0 细胞）对药物不敏感。停药后， G0 细胞重新进入增殖周期，引起肿瘤复发。 4. 肿瘤细胞易产生耐药性。 一、肿瘤细胞增殖周期和化疗药物作用的关系 肿瘤细胞根据增殖能力分三类： 1.增殖细胞群：不断按指数分裂繁殖，对药物较敏感。 2.非增殖细胞群（G0)：暂时不增殖，对药物不敏感，是肿瘤复发根源。 3.无增殖能力细胞群：细胞已老化，即将死亡。 生长比率（growth fraction，GF）： 增殖细胞占肿瘤全部细胞群的比例。 1. 增长迅速的肿瘤，GF值较大，接近1，对药物较敏感，例如急性白血病。 2. 增长缓慢的肿瘤，GF值较小，在0.5以下，对药物不太敏感，例如慢性白血病、多数实体瘤。 细胞增殖周期：细胞从一次分裂结束到下一次分裂完成。 按细胞内DNA含量分为4期： G1 期（DNA合成前期） S 期（DNA合成期） G2 期（DNA合成后期） M 期（分裂期） 根据药物作用于增值周期的时相特异性分为两类： 1.细胞周期非特异性药物 杀灭增殖周期各期细胞，甚至包括G0期细胞。如烷化剂、抗癌抗生素等。 对肿瘤细胞的作用较强。 根据药物作用于增值周期的时相特异性分为两类： 2. 细胞周期特异性药物 仅对增殖周期中某一期有较强作用。 作用于S期的药物： 羟基脲、阿糖胞苷、甲氨蝶呤 作用于M期的药物： 长春新碱、长春碱 二．抗恶性肿瘤药按作用机制分类 1. 抑制核酸生物合成的药物 (1) 胸苷酸合成酶抑制剂 阻止嘧啶类核苷酸形成， 5—氟尿嘧啶 (2) DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷 (3) 核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲 (4) 二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤 （5）嘌呤核苷酸互变抑制剂 巯嘌呤 2. 直接破坏DNA并阻止其复制的药物 烷化剂、某些抗癌抗生素、顺铂与核酸碱基形成共价键，使DNA链内或链间交叉联结，导致DNA链断裂，抑制DNA复制。 喜树碱及其衍生物以DNA拓扑异构酶为靶点，引起DNA单链或双链断裂。 3.干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 药物能嵌入DNA碱基对之间，与DNA结合成复合物，阻碍RNA转录酶的功能，干扰转录，妨碍mRNA合成。 放线菌素D actinomycin D 多柔比星 doxorubicin 柔红霉素 daunorubicin 蒽环类抗生素 4．影响蛋白质合成的药物 （1）微管蛋白活性抑制剂，长春碱类、紫杉醇类 （2）干扰核蛋白体功能的药物，三尖杉酯碱 （3）干扰氨基酸供应的药物，L—门冬酰胺酶 5. 影响激素平衡的药物 抑制激素依赖性肿瘤的药物 糖皮质激素，强的松 雄激素，睾丸酮 雌激素，已烯雌酚 雌激素受体拮抗药，他莫昔芬 无骨髓抑制作用。 三、肿瘤的耐药性及其机制 天然耐药性 获得耐药性——多药耐药性常见 是肿瘤化疗失败的重要原因 多药耐药性 ( multidrug resistance，MDR )： 肿瘤细胞对一种药物产生耐药性后，同时对结构与作用机制不同的其他抗肿瘤药物产生交叉耐药性。 MDR产生的机制 耐药细胞膜上出现一种跨膜P-糖蛋白(P-glucoprotein，P-gp)，P-gp利用ATP的能量将药物排出细胞外，降低细胞内药物浓度。 MDR产生的机制 多药耐药相关蛋白(multidrug resistance—associated protein，MRP) ： 谷胱甘肽S转移酶、蛋白激酶C 、拓扑异构酶Ⅱ等。导致： （1）抗癌药物泵出增加 （2）细胞解毒功能增强 （3）抗癌药物靶酶改变 （4）细胞