药物在体内的过程与药代.ppt

药物在体内的过程和药代动力学 药物在体内的过程：是机体对药物处置(disposition)的过程，可概括为吸收、分布、排泄（转运）和代谢（转化）。 药动学主要研究血药浓度随时间变化的规律，即研究药物在体内转运和转化的速度，并以数学公式和图解表示之。 一、药物的跨膜转运 （一）被动转运(passive transport)：又称下山(down hill)转运，其特点为：药物通过脂质或孔道从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散、渗透，其转运速度与膜两侧药物的浓度差成正比，浓度差越大，越容易扩散。当膜两侧浓度达平衡时，扩散即停止。被动转运不消耗能量，不需载体，无饱和性（限速），无竞争性抑制。 影响被动转运的因素 药物的理化性质如脂溶性、极性和解离度均可影响被动转运。解离度的影响最大。药物多为弱酸性或弱碱性，其水溶液仅能部分解离。 解离型药物—极性大，脂溶性小，难跨膜转运。 非解离型药物—极性小，脂溶性大，易跨膜转运。 影响被动转运的因素 药物的解离度取决于药物溶液的pH值,在生理pH范围内，弱酸性和弱碱性药物的解离度变化很大。细胞膜两侧pH的微小变化，可使药物在膜两侧的解离度变化很大。可用Handerson-Hasselbalch公式表示。 被动跨膜转运的规律 弱酸性药物在酸性环境中，解离度小，非解离型多，易由酸侧跨膜进入碱侧。扩散达平衡时，硷侧的药物浓度大于酸侧。 弱硷性药物在硷性环境中，解离度小，非解离型多，易由硷侧跨膜进入酸侧，平衡时酸侧药物浓度大于硷侧。 药物的跨膜转运 （二）主动转运(active transport)：也叫上山转运(up hill)，是一种逆浓度梯度的转运，即药物在具有高度特异性的载体参与下，逆浓度或电化学梯度由浓度低的一侧向浓度高的一侧转运。主动转运需要能量，有饱和性和限速现象，可被竞争性抑制。 胞饮(pinocytosis)和胞吐(exocytosis)亦属主动转运。 二、药物的体内过程 （一）吸收(absorption) 影响药物吸收的因素： 1. 理化性质； 2. 给药途径； 3. 首关（过）效应(first-pass effect)； 4. 其它。 药物的体内过程 （二）药物与血浆蛋白结合（plasma protein binding)： 特点： 1. 结合是可逆的，结合的程度以血浆蛋白结合率（%）表示； 2. 结合型药物(bound drug)失去活性，被动转运受限： 3. 结合是可饱和的，两种结合高的药物并用可互相竞争结合部位，导致自由型药物(free drug)增多，作用增强或毒性增加； 4. 某些疾病、老年血浆蛋白含量降低，血中自由型药物增加。 药物的体内过程 （三）分布(distribution): 影响药物在体内分布的因素： 1. 药物的理化性质； 2. 体液的pH和药物的解离度； 3. 细胞膜屏障：血脑屏障(blood brain barrier)和胎盘屏障(placental barrier)。 药物的体内过程 （四）生物转化(biotransformation)也称药物的转化(transformation) 药物转化的结果：1） 活化；2）灭活； 3）代谢产物保持母药活性，但强度改变 药物转化的步骤：1）在酶促下进行氧化、还原或水解反应；2）结合。 药物转化酶：1）专一性酶；2）非专一性酶—肝微粒体混合功能氧化酶。 药物的体内过程 肝微粒体混合功能氧化酶系统：又称肝药酶，包括微粒体中的多种酶，加上辅酶II（NADPH)形成一个氧化还原酶系统，参与药物的生物转化。 细胞色素P-450(cytochrome P-450)：是主要的氧化酶，它与 CO结合后吸收光谱主峰在 450nm处，故名。 人类P-450可分为4个家族，即CYP1~4，共有20多种同功酶，每种同功酶均有自己特异的底物和功能。 CYP3 和CYP2C两大家族常与临床主要的药物代谢有关。 药物的体内过程 肝药酶作用的专一性低，活性有限，个体差异大（先天因素、年龄、营养状态、疾病状态、激素功能等）。 肝药酶诱导剂：诱导肝药酶，使其活性增强，如巴比妥类、苯妥英钠等。 肝药酶抑制剂：抑制肝药酶，使其活性降低，如异烟肼、保泰松等。 药物的体内过程 （五）排泄(excretion)： 是药物自体内消除的重要方式，可以原型或/和代谢产物排出体外。大多数药物的排泄为被动转运。 药物排谢的临床意义： 1. 根据药物排泄的速度和程度，决定给药间隔 和剂量； 2. 利用药物跨膜转运的特性，加速或延缓其排谢速度； 3. 药物在排泄器官的高浓度可用于治疗该器官的疾病，但有时药物也可导致排泄器官的损害。 药物的体内过程 主要排泄器官： 1. 肾：药