七章信号转导异常与疾病.ppt

机制 (一)、促细胞增殖的信号转导过强 1. 促细胞增殖因子增多  2. 受体改变  3. 细胞内信号转导蛋白的改变 （二）抑制细胞增殖的信号转导过弱 肿瘤发生机制： ①促细胞增殖的信号转导过强； 减少 ②生长抑制因子受体 丧失 → 后的信号转导通路异常 →细胞生长负调控减弱、丧失 →细胞癌变。 肿瘤是: 原癌基因激活 产物 致瘤因素→基因突变 或 → 相当 抑癌基因失活 部分 生长因子 多成分 →是 受体 瘤信号转导改变 信号转导蛋白 多环节 →异常引起。 自分泌机制，在肿瘤发生发展中起重要作用。 TGFα 1、肿瘤组织能分泌促细胞增殖因子 PDGF ↑ FGF →瘤细胞受体→自身增殖↑ 2、受体改变 表 达↑； 促细胞增殖因子受体 或 过度激活。 （1）某些生长因子受体表达异常增多 多种生长因子受体 RTK是 结合生长因子→ 与其有同源癌基因产物 Rαs-Rαf-MEK-ERK →启动 PLCγ-DAG-PKC 等通路→ PI-3K-PKB 基因表达 → 和 →细胞增殖。 细胞周期运行 （2）突变使受体组成型激活 多肿瘤组织中有RTK的组成型突变 肺 乳腺 癌中有N端配体头部截短的EGFR→ 卵巢 配体非依赖性的持续激活状态→持续刺激 细胞的增殖分化。 例如： 前列腺癌 乳腺癌 原癌基因的扩增 人的 有编码EGFR的 和 胃肠道肿瘤 过度表达。 卵巢癌 EGFR是EGF和TGFα的受体 TGFα EGFR↑→瘤细胞对 反应↑→增殖↑↑ EGF （3）突变使受体组成型激活 多种肿瘤组织中有RTK的组成型突变 肺 N端配体结合区 乳腺 癌中有缺失 → 卵巢 头部截短的EGFR 受体处于配体非依赖性的持续激活状态→持 续刺激细胞的增殖、转化。 3、细胞内信号转导蛋白的改变 肿瘤中最常见促进细胞增殖的信号转导蛋白改变，是小G蛋白Rαs激活型突变。 RαsGTP-活性型 （1）Rαs是单亚基 GTP酶 RαsGDP-非活性型 RαsGTP→激活Rαf-MEK-MAPK/ERK→促细胞增殖 （2）在肿瘤中常见的突变 ① Rαs中第12、13位甘氨酸或61位谷氨酸被 其他氨基酸取代→Rαs自身GTP酶活性↓→ 保 持RαsGTP-活性型→ Rαs- Rαf-MEK- ERK通 路过度激活→细胞过度增殖→肿瘤发生。 EGF→EGFR→EGFR磷酸化并形成二聚体→产生 衔接因子Grb2结合到受体上→ Grb2募集SOS →SOS结合到Grb2后被活化→活化Ras →激活Raf-M