第3节 药物代谢反.ppt

第三节：药物代谢反应的类型 药物代谢反应的类型 药物代谢反应通常分为两大类： 一相反应（引入官能团反应） 氧化、还原、水解、异构化 极性基团(-OH、-NH2、-SH、-COOH) 二相反应（结合反应） 极性基团+体内内源性物质 结合物 药物代谢反应的类型 在上述的代谢反应中由P450酶所催化的Ⅰ相反应是药物在体内代谢转化的关键性步骤 因为这一步反应常常是药物从体内消除的限速步骤，它可以影响到药物的许多重要的药动学特性，如药物的半衰期、清除率和生物利用度等。 一相反应 一 氧化反应 微粒体酶系参与的氧化反应 微粒体酶系参与的氧化反应 （1）侧链烷基的氧化 （2）连接在杂原子上烷基的氧化 （3）杂原子本身的氧化 非微粒体酶系参与的反应 （1）醇和醛的氧化 酶：醇脱氢酶和醛脱氢酶 场所：肝、肾、肺细胞的可溶性部分 终产物：酸 非微粒体酶系参与的反应 （2）胺的氧化 酶：单胺氧化酶(MAO)和二胺氧化酶(DAO) 场所：肝、肾、肠、神经组织 底物：苯乙胺、酪胺、儿茶酚胺类 终产物：酸 非微粒体酶系参与的反应 （3）嘌呤类的氧化作用 酶：黄嘌呤氧化酶 终产物：尿酸 二 还原反应 类型主要有羰基还原、羟基还原、硝基还原、偶氮化合物的还原等。生物转化中起次要作用。主要机制： （1）通过FADH2（还原性黄素腺嘌呤二核苷酸） （2）细胞色素P450参与：同样是NADPH依赖性的反应，但是与氧化反应不同的是氧对其有抑制作用 还原反应 三 水解反应 包括酯、酰胺、酰肼等水解水解成羧酸和杂环化合物水解开环。 酯类：血浆，胆碱酯酶和拟胆碱酯酶催化 肝微粒体，特异性的酯水解酶 催化 酰胺：可以被血浆中的酯酶水解 主要受肝微粒体中的酰胺酶 催化 环氧化物：环氧化物水解酶水解为邻二醇 该酶存在与各种动物的器官和真菌、水果中， 水解具有至突变和致癌作用的环氧化物 二相反应 是指药物或经过上述一相反应后产生的代谢物含有某些极性官能团（如羟基、氨基、硝基和羧基等），和体内一些内源性物质产生偶联或结合，生成各种结合物的过程。 二相反应 结合反应一般认为是药物在体内的灭活过程，故又称之为“解毒反应” 底物：体内代谢产生的极性基团 结合剂（活性供体） 葡萄糖醛酸（GA） 乙酰辅酶A、S-腺苷甲硫氨酸、硫酸 甘氨酸、谷胱甘肽、蛋氨酸、醋酸等 GA结合反应的部位有羟基、氨基、羧基和硫醇基等。结合反应的类型有醚型、酯型、N-型和S-型葡萄糖醛酸苷的结合反应 单胺氧化酶(MAO)和二胺氧化酶(DAO) 谷胱甘肽（GSH） 磷酸腺苷-5-磷酸硫酸酯（PAPS） 还原性黄素腺嘌呤二核苷酸 FADH2 葡萄糖醛酸结合反应（GA） 二磷酸葡萄糖（UDPG） 尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA） S-腺苷甲硫氨酸（SAM） Thank you very much * * * * * * 氧化反应 微粒体酶参与的氧化反应 非微粒体酶参与的氧化反应 醇醛的氧化 酸 胺的氧化 醛 嘌呤类 尿酸 还原反应 FADH2 细胞色素P450参与的反应 水解反应： 酯类、酰胺、酰肼、杂环 总反应：NADPH +H+ +O2 +RH NADP+ + H2O +ROH S-氧化 N-氧化 醇脱氢酶和醛脱氢酶 醇 羰基化合物 偶氮化合物、硝基化合物 伯胺 脂肪族硝基化合物不能被还原，只能脱硝基生成亚硝酸类 三 水解反应 1．葡萄糖醛酸结合反应 尿核苷三磷酸+葡萄糖 尿核苷二磷酸葡萄糖（UDPG） 尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA） GA结合物 二相反应 2 硫酸结合 反应的主要部位主要有羟基和氨基。与羟基结合生成硫酸酯，与氨基结合生成氨基磺酸酯。苯胺和磺胺类药物也都能与硫酸结合 ATP+硫酸根离子 磷酸腺苷-5-磷酸硫酸酯（PAPS） 硫酸结合物 二相反应 3 甘氨酸结合 结合的主要基团：羧基 反应需要辅酶A和ATP的参与 二相反应 4 谷胱甘肽（GSH）的结合 药物经一相代谢后具有强亲核性，可与谷胱甘肽结合形非毒性结合物，经尿和胆汁排泄。也可在肽转移酶和肽酶的作用下脱去谷氨酸和甘氨酸，然后发生N-乙酰化后再排泄。 二相反应 5