死亡受体介导细胞凋亡研究进展.pdf

肿瘤病闪学研究与中两医结合肿瘤综合诊疗交流研讨会论文集 死亡受体介导细胞凋亡的研究进展 季宇彬l，2，3，刘洪娟1，汲晨锋12，3 ‘1．哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心，哈尔滨150076；2．哈尔滨商业大学药物研究所 博士后科研工作站，哈尔滨150076；3．抗肿瘤天然药物教育部工程研究中心，黑龙江哈尔滨 150076)： 摘要：细胞的凋亡分为外在途经一死亡受体途径和内在途径一线粒体途径。其中，大部分的癌症细胞的 凋亡是通过死亡受体途径。本文就死亡受体及其有关机制的研究进展做一综述。 关键词：细胞凋亡；死亡受体；FADD，BID，caspases 刖舌 细胞凋亡是指为维持内环境稳定，在多种基冈调控卜．的一个严密完整的、主动的、有序的死亡 过程。更好地适应生存环境而主动争取的一种死亡过程。它不是病理条件下的一种自体损伤现象， 而是一个主动的过程，涉及一系列基因激活、表达以及调控等作用I-J。 经典凋亡途径有两条：线粒体途径和夕E亡受体途径。其中死亡受体途径是指胞外的死亡信号通 过死亡受体转入胞内，从而介导细胞凋亡1210 ’细胞凋亡的线粒体途径(外部途径)为：细胞受到凋亡信号刺激后，线粒体发生肿胀，位于线 粒体内外膜之间的线粒体通透性转变孔道(MPTP)开放，进而导致线粒体外膜膜电位降低，外膜破裂， 立地破坏核内染色质，或作用丁其他Ca2+．依赖性蛋白，从而引起细胞凋亡。 细胞凋亡的死亡受体途径(内部途径)为：靶细胞表面的夕匕亡受体(death domain 结合而导致死亡结构域(death protein)C 末端的DD结合，从而激活caspase．8，以及激活_卜．游的caspase．3等，引起凋亡13J。 近年来，死亡受体介导细胞细胞凋亡成为肿瘤细胞凋亡研究的热点。下面将对死亡受体的类型 及其作用机制做一简要概述。 死亡受体 死亡受体是细胞表面受体，属于肿瘤坏夕E冈子(TNF)受体超家族，结合同源配体后启动凋亡，或 在实验条件F激动抗体启动凋亡。目前结构和功能比较清楚的死亡受体包括Fas、肿瘤坏死冈子受体． DR-4)、TRAIL-R2(DR·5)14l。 l Fas／FasL 1．1Fas／FasL necrosis Fas的天然配体为FasL(Fasligand)，属肿瘤坏死因子配体超家族(tumorfactoriigand superfamily 的信号传递导致Fas阳性细胞凋亡。 相互作用彼此杀伤，即白相残杀。②通过活化T细胞自身Fas和FasL相互作用的直接自杀。③通过脱 落或分泌可溶性FasL杀伤相邻Fa对的细胞，此为旁分泌杀伤。④活化淋巴细胞脱落或分泌FasL杀伤 肿瘤病冈学研究与中西医结合肿瘤综合诊疗交流研讨会论文集 自身，此为自分泌杀伤。FasL与其受体Fas结合，诱导Fas分子聚集形成三聚体，通过胞浆内死亡结构 6，引发细胞结构蛋白和功能蛋白裂解导致细胞凋亡；当DISC生成不足时，需先激活线粒体后才能继而 活化caspase-8、caspase03导致细胞凋亡15l。 细胞膜表达有功能的Fas蛋白，并且其表达量达到一定强度是通过Fas／FasL途径诱导凋亡作JHj 的首要条件16l。对丁．不表达或弱表达Fas分子的细胞，其基冈在分子调节中也存在转录活化或玄抑制 的满能。通过某些细胞因子可以上调Fas的表达水平进行基因的转染米提高Fas表达水平也是有效 细胞系A．549，筛选出陬{性克隆，并进行了鉴定。直接免疫法流式细胞术证明转染后的A．549细胞 系Fas分子表达。 正常能情况下Fas高度表达丁各种组织细脆，而在人类肿瘤发展的过程中常伴有肿瘤细胞Fas 表达缺欠或功能丧失l-0】。某些原癌基冈的致癌能力不仅表现为促进瘤细胞增殖而且可能通过抑制Fas FasL系统还是肿瘤转移级联(metastastaticdascade)中十分关键的一环。 1．2FADD 子胞内段死亡结构域相互作用的新蛋白，由于其包含一个与Fas的死亡结构域