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第6章 疾病对药物动力学的影响 ;概述 一、疾病对药物吸收的影响（口服制剂） （一）疾病改变胃排空时间 （二）干扰胃肠吸收 （三）减少胆汁分泌的疾病对脂溶性药物吸收的影响 （四）减少药物在小肠内外的浓度梯度;二、疾病对药物分布的影响 疾病通过改变血浆蛋白含量、药物与血浆蛋白亲和力，对药物分布产生影响(心,肝) 三、疾病对药物生物转化的影响 疾病改变肝脏血流动力学及肝微粒体代谢酶的活性，而干扰药物生物转化(肝,肾疾病) 四、疾病对药物排泄的影响(肝肾);一、肾脏疾病对药物体内过程的影响;3. 药物的代谢 肾脏为仅次于肝脏的代谢器官，肾功能低下时某些药物代谢发生障碍。如：胰岛素的水解，异烟肼的乙酰化。 4．药物的排泄 肾病对药动学最大的影响。 肾小球滤过率； 肾小管功能变化：主动和被动转运。;二、肾衰时药物排泄的改变 ;2. 内源性肌酐清除率得推算 下列公式可近似计算CLcr: ⑴ 粗略计算 男性病人：Clcr＝100/Ccr-12 女性病人：Clcr＝80/Ccr-12 Ccr位肌酐浓度 ⑵ 考虑体重和年龄 男性病人： CLcr=W(29.3-0.203Y)/14.4Ccr 女性病人： CLcr=0.8CLcr(男) W:体重；Y：年龄 ;3．?肾功能低下时，剂量调节因子的计算 ⑴ 查表法 (2)计算法 剂量调节因子＝ F:原形药物排泄百分率 Kf：相对肾功能估计 测得内源性肌酐清除率÷120ml/min ;c=;如 t = t^;4．?剂量调节因子的应用 ? 4.1 肾功能低下时调节剂量的步骤 ⑴ 先确定肾功能正常者的剂量 ⑵ 查出该药的原形药物或活性代谢物由肾排 泄得百分比 ⑶ 估计病人的相对肾功能 ⑷ 求得肾功能低下时剂量调节因子(A) ⑸ 如剂量不变，可改变给药间隔。 ;4.2 使用剂量调节因子的前提（在什么条件 下才有价值） ⑴ 在治疗血药浓度范围内，呈一级动力学特征 ⑵ 代谢物无活性，无毒性 ⑶ 尿毒症病人中，药物的吸收、分布和代谢无差异 ⑷ 尿毒症病人中，药物敏感度无差异 ⑸ 药物经肾排泄与CLcr呈直接的比例关系 ;4.3 肾衰时剂量调节的前提（什么条件 下进行剂量调节） ⑴ 原形药物经肾排泄≥50％ ⑵ CLcr≤50％正常值 ⑶ 药??的治疗指数小，剂量反应曲线较陡者;1．? 肾功能低下时，药物消除的类型 药物总消除速率常数K有两部分： K=Kr+Knr Kr:肾消除； Knr: 肾外消除 Kr=αCLcr K=αCLcr+Knr 药物在体内的消除分3种类型： A类： Knr=0, α≠0 药物的消除几乎全部经肾消除，肾外消除为0。 B类： Knr＞0, α=0 药物经肾外消除，无肾消除。 C类： Knr＞0, α≠0 药物的消除有经肾和非肾两部分。;A;如果以t1/2表示： t1/2=0.693/k=0.693/(Knr+αCLcr) 当CLcr下降，A及C类药物的t1/2延长。 如果以Ccr来表示： Ccr=K0/CLcr或CLcr=K0/Ccr K=αK0/cr+Knr t1/2=0.693Ccr/(αK0+KnrCcr) 调节因子主要调节维持量，也可调节负荷剂量： X0^ L^ = ---------- 1-e-k^T^;肝脏病 ;一、肝脏疾病影响药物代谢的因素 ;二、肝病时对药物的代谢 ;三、药物对肝脏的损害 ;心脏病