0414－1 代表PT_赫赛汀是HER2阳性乳腺癌的治疗基石.pptxVIP

赫赛汀?是HER2阳性乳腺癌的治疗基石 HER家族：HER2基因与其编码的蛋白HER2/Neu (ERBB2)基因编码的蛋白质为人类表皮生长因子受体2，简称为HER2，亦称为Neu、ErbB-2、CD340（分化群340或p185）HER2是表皮生长因子受体（EGFR/ErbB）家族中的成员之一，参与导致细胞生长和分化的信号转导途径HER 家族由4个HER受体组成HER2HER4HER3HER1/EGFR 机制学说： HER2过表达可导致肿瘤形成、生长加快、侵袭力增强1HER2-HER3二聚体增加促进细胞无限增殖延长细胞存活调节代谢增强侵袭力1、Moasser MM. Oncogene. 2007;26:6469-87. 体外细胞试验： HER2过表达是细胞无限增殖、恶性转化的关键因素1细胞试验表明：将HER2表达载体转染到体外细胞系中，可导致细胞无限增殖、恶性转化效率增高对照组HER2过表达组* HER2蛋白（185kD） 1：对照组2,3：转染HER2表达载体的NIH/3T3细胞4,5：人HER2阳性乳腺癌细胞系6：HER阴性乳腺癌细胞系特异性转化活性（X104FFU/pmol）对照组HER2过表达组 * 所用细胞系NIH/3T3：小鼠胚胎成纤维细胞系1、Modified from Di FPP, Pierce JH, Kraus MH, et al. Science. 1987;237:178-82.NS706R/IgGNS706R/曲妥珠单抗NS553L/IgGNS553L/曲妥珠单抗肿瘤体积（mm3）治疗天数 体内小鼠模型（HIM模型*）： HER2过表达可导致人乳腺癌形成、阻断HER2途径可抑制肿瘤生长采用HIM模型，可观察到HER2阳性乳腺组织从正常/增殖到DCIS**形成，最终形成侵袭性乳腺癌1用曲妥珠单抗阻断HER2后，HER2阳性肿瘤细胞凋亡加快、肿瘤体积减小2曲妥珠单抗载体正常/增殖细胞凋亡百分比（%）DCIS 乳腺上皮组织比例(%)侵袭性乳腺癌治疗第3天治疗第1天植入天数*HIM模型：将HER2阳性人乳腺癌组织植入小鼠体内**DCIS：乳腺导管内原位癌1、Modified from Wu M, Jung L, Cooper AB, et al. Proc Natl 2、Acad Sci U S A 2009;106:7022-7. 研究共识： HER2过表达是HER2阳性乳腺癌的病因*之一121、Oncogene 2007; 26(45): 6469-64872、Annals of Oncology 2001:12(S1): S9-S13*tumor genesisXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX HER2阳性乳腺癌预后较差11远处复发时间总生存XLuminal ALuminal BBasalHER2-positive1.01.0X0.80.8p 0.01p 0.01ProbabilityProbability0.60.6X0.20.00.0月月0244872961201441681920244872961、Adapted from Sorlie T, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100:8418–8423. HER2阳性乳腺癌对单纯化疗、内分泌治疗应答不佳11、Jeffrey S. Ross and Jonathan A. Fletcher. The Oncologist 1998, 3:237-252 HER2是HER2阳性乳腺癌靶向治疗的确切靶点HER2是HER2阳性乳腺癌靶向治疗的确切靶点1正常扩增疗效显著下调HER2过表达可抑制肿瘤生长、加快肿瘤凋亡针对HER2治疗可降低肿瘤侵袭力、阻止其远处转移特异性高HER2过表达存在于各级乳腺癌中HER2蛋白在肿瘤细胞的表达水平为正常细胞的100倍11、Yarden Y. Oncology. 2001; 61(Suppl 2): 1-13. 针对病因的 抗HER2靶向治疗改变HER2阳性乳腺癌生存预后靶向治疗紫杉类HERA研究48年DFS：76%蒽环类BCIRG 001研究310年DFS：62%CMFFASG-05研究210年DFS：45%手术CALGB研究110年DFS：40%队列研究110年DFS：29% 2000s1960s1970s1980s1990sDFS: 无病生存1. Bonadonna, G., et al. N Engl J Med.?1995 Apr 6;332(14):901-6. 2. Weiss, R. B., et al. (2003). J Clin Onc