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第二十三章 抗肿瘤药物用药案例分析 第一节 常见肿瘤疾病 【诊断标准、分期】 肿瘤是与基因有关的疾病，由于遗传或外界的作用，正常细胞发生转变并形成克隆，造成无目的、自主的生长直至形成癌变，这一过程涉及多基因和多步骤参与其中。肿瘤发生的病因也很复杂，包括细胞DNA的改变、免疫功能和激素水平的变化，以及化学、物理及生物因素所造成的致癌环境等。因此，尽管对肿瘤的病因经过多年的研究，至今仍未完全阐明。但是随着近年来医疗技术的发展，肿瘤的诊断技术随之提高，甚至早期诊断成为可能，提高了肿瘤治疗的成功率。肿瘤的诊断标准包括：临床表现、生化检测、影像学检查、手术及病理学诊断。 临床表现仅根据临床症状和体征，来参考疾病发展的规律，一般不能作为治疗的依据。生化检测则主要指肿瘤标志物检查，这类由于癌基因及其产物的异常表达而合成、释放的生物活性物质，提示了肿瘤在宿主体内的发生、发展过程或癌基因的活化程度。影像学检查技术包括X线、CT、磁共振、超声及核医学等，作用则有：对肿瘤高危人群进行普查；发现异常解剖病变和确定病变的解剖范围；病变区域的组织判定；追随观察治疗效果等。病理学诊断通过细胞学、组织化学、电镜、流式细胞术等一系列检查手段，为检测肿瘤细胞的增殖活性、了解肿瘤的生长和发展、判断肿瘤的预后和选择临床治疗的方案提供科学的依据。 肿瘤的分期应在治疗前完成，可以更准确地预测预后和制定治疗方案，同时，也方便对不同的治疗方法和不同时期的治疗结果进行对比。目前国际常用的TNM分期法为国际抗癌协会所制定，每个肿瘤类型都发布了具体的分期方案。其中，T代表原发肿瘤的范围；N代表区域淋巴结转移的有无和范围；M代表远处转移的有无。在T、N和M后面加上数字以表示疾病的程度和肿瘤的范围。具体所指如下： 原发肿瘤T，TX—原发肿瘤不可测得；T0—无原发肿瘤的证据；Tis—原位癌；T1、T2、T3和T4—原发肿瘤的大小和范围逐步增加。 区域淋巴结N，NX—区域淋巴结转移不可测得；N0—区域淋巴结无转移； N1、N2和N3—区域淋巴结转移逐步增加。 远处转移M，MX-远处转移不可测得；M0—无远处转移； M1—有远处转移。 【常用药物的分类与特点】 一般将抗肿瘤药物分为细胞毒药物、激素及激素拮抗剂、生物调节剂及分子靶向药物等。每一类药物还可根据药物的作用机制、生物化学结构或衍生物等不同，对其进行分类和分型。 1、细胞毒药物 1.1烷化剂： 药效学：烷化剂的细胞毒作用主要与它产生的极性分子可与细胞DNA发生相互作用有关。这种相互作用导致DNA分子编码发生改变，结果影响DNA的复制，最终导致突变或细胞死亡。 药动学：静脉制剂吸收分布迅速，多经肝脏代谢。口服制剂特点见表23-1。 表23-1 常见烷化剂的药动学参数 生物利用度（%） 蛋白结合率（%） 达峰时间（h） 代谢和排泄 半衰期 （h） 左旋苯丙氨酸氮芥 25%～80%之间，平均为56% 初始为50%～60%，12h后为80%～90%。 2h 经肾排泄，13%为原型。代谢产物为一羟衍生物及二羟衍生物。 大于70% 其中90%为苯丁酸氮芥和苯乙酸氮芥的水解物。 74％～97％ 在肝内经肾 4~6h 替莫唑胺 100% 15% 1h 经肾 1.8h 药剂学：口服主要为片剂，静脉制剂应用更为常见。 不良反应：主要剂量限制性毒性有骨髓抑制和胃肠道反应，多次注射还可引起血管硬变或血栓性静脉炎，长期应用继发性肿瘤的危险性增加，有致突变或畸胎的作用，孕妇慎用。其中环磷酰胺还可导致膀胱毒性。 相互作用：与氯霉素、磺胺药、保泰松等可能影响骨髓造血功能的药物联用，可加重骨髓损害。 1.2 抗代谢药 药效学：是一类分子量小的化合物，与人体核酸合成代谢物的分子结构与功能相似，通过影响核酸代谢发挥抗癌作用。包括：叶酸拮抗剂，甲氨蝶呤；嘧啶类，氟尿嘧啶等；嘌呤类，喷司他丁等。为周期特异性药，主要作用于细胞周期S期。 药动学：静脉制剂，吸收分布迅速，多经肝脏代谢。口服制剂特点如下： 生物利用度（%） 蛋白结合率（%） 达峰时间（h） 代谢和排泄 半衰期（h） 卡培他滨 大于70% 低于60% 1.5h 主要在肝脏和肿瘤组织中代谢转化；代谢产物主要由肾排出。 3-4h 甲氨喋呤 有剂量依赖性及个体差异。剂量＜30mg/m280%；剂50mg/m220%～50%；剂量80mg/m225%。 50~70% 1~5h 主要以原形从尿中排出。 始初清除半衰期3.5小时，终末清除半衰期成人10.4小时 脱氧氟尿苷 1～2h 主要经肾由尿排出，进一步的代谢产物为二氧化碳和尿素，分别由呼吸道和尿排出。 2h 55%以二氧化碳形式由呼吸道排出，23%以原形和代谢物由尿中排出 5-18.6h 阿糖胞苷 20% 13.3% 2h 在肝脏