罗氟司特类似物及α-羰基酰胺的合成研究.pdf

摘要 罗氟司特，是一种选择性磷酸二酯酶PDE-4 抑制剂，具有广泛的抗炎活性，临床 用于治疗慢性阻塞性肺病COPD 。它通过抑制COPD 患者气道的中性粒细胞释放活性氧 (ROS)、白三烯β-4(LTβ-4) ，细胞内毒素诱导释放的肿瘤因子TNF-α，提升细胞内cAMP 的含量，改变肺部结构，达到治疗 COPD 的效果，目前是唯一上市的 PDE-4 抑制剂。 但在临床上口服罗氟司特存在轻微的不良反应，如肠胃不适，头痛等。目前研究的热点 是通过研究罗氟司特的药效基团，与PDE-4 生物酶对接，合成新一代选择性更好的、可 以识别PDE-4 亚型且无副作用的磷酸二酯酶抑制剂。 本文对罗氟司特的合成路线进行有益的探索，并结合罗氟司特的药效基团邻苯二 酚环、甲酰胺、取代吡啶环和目前PDE-4 抑制剂的结构合成了F1 ，F2 ，K1-K6 八种新 的罗氟司特类似物，而且化合物的结构通过核磁共振氢谱、红外光谱和质谱确认。还对 所合成的化合物用DPPH 法进行抗氧化活性测试，结果显示此类化合物没有明显的抗氧 化性能，其对PDE-4 酶的抑制作用有待以后进行。 α-羰基酰胺是许多天然产物、药物分子和生物化合物的关键基团，也是有机化学中 关键的中间体，很多官能团之间的转化等都用到该类化合物。本文用一种简单、方便、 实用、环保的方法合成芳基取代的α-羰基酰胺L1-L8 ，并用核磁共振氢谱、核磁共振碳 谱来确定其结构。 关键词： 罗氟司特，PDE-4 抑制剂，α-羰基酰胺，合成 I Abstract Roflumilast, as the first listed selective phosphodiesterase-4(PDE-4) inhibitor in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), has a wide range of anti-inflammatory activity. It can improve the lung function, improve the levels of intracellular cAMP, and keep neutrophils from releasing inflammatory mediators, such as reactive oxygen species (ROS), leukotriene β-4 (LTβ-4), tumor necrosis factor-α (TNF-α), to reduce exacerbations in patients with COPD . Despite significant progress in this area, roflumilast is associated with dose-limiting side-effects such as gastrointestinal upset and headache, weight loss, which limit its therapeutic potential. This further highlights the need to discover novel pharmacophores for designing PDE4 inhibitors with an improved therapeutic index. At present, PDE4 inhibitors have been designed mostly starting from the archetypal inhibitor roflumilast by replacing the pharmacophores and docking with PDE-4 en