P-糖蛋白在药物代谢动力学中的作用及其临床意义.doc

P-糖蛋白在药物代谢动力学中的作用及其临床意义 药学ActaPharmaceuticaSinica2005,40(8):673—679 ? 综述? P.糖蛋白在药物代谢动力学中的作用及其临床意义 苏成业 (大连科大学药学院药理教研室,辽宁大连Il6027) 关键词:P一糖蛋白;药物代谢动力学;药物一药物相互作用 中图分类号:R969.1;R969.2文献标识码:A文章编号:05l3—4870(2005)08—0673—07 RoleofP-glycoproteininpharmacokineticsanditsclinicalimplications SUCheng—ye (DepartmentofPharmacolog),CollegeofPharnuwy,DalianMedicalUniversity,Dalian116027,China) Keywords:P-glycoprotein;pharmacokinetics;drug-druginteractions 1970年Biedler与Riehm在小鼠白血病细胞 P388及中国仓鼠肺细胞中首先发现多药耐药 (multidrugresistance,MDR)现象1976年Juliano 与Ling发现在耐药的中国仓鼠卵巢细胞表面上能 表达一种磷糖蛋白(ph0sph0glyc0pr0tein)即P-糖蛋 白(P—glycoprotein,P-gP).随后的研究不仅发现 P-gP与MDR的关系,而且发现P—gP是由ATP水解 而始动的能量依赖的泵出转运子(energy-dependent effluxtransporter).人有2种P—gP基因家族(MDR1 及MDR3),小鼠有3种P.gP基因家族(mdrla, mdrlb及mdr2)[zl.由人MDR1基因及小鼠mdrla/1b 基因编码的P.gP作为药物泵出转运子而起作用,由 人MDR3基因及小鼠mdr2基因编码的P.gP功能可 能与磷脂的转运有关.除肿瘤细胞外,P—gP可在 许多正常组织中表达(表1),它在药物的体内处 置(disposition)过程中发挥着重要作用.有关P-gP 在药物吸收,分布,代谢及排泄过程中的作用,近年 来的研究取得了突破性进展. 本文主要介绍P-gP的结构与其转运药物的机 制,重点介绍P.gP在药物吸收,分布,代谢与排泄过 程中所发挥的重要作用.此外,由P.gP介导的药 物-药物相互作用与其临床意义也一并讨论. 收稿日期:2004-10-29. 通讯作者Tel/Fax:86—411 E?mail:suehengye@dlmedu.edu.en 表1人及小鼠P-糖蛋白基因在正常组织的表达水 亚[4 组织人小鼠 mdrlbMDRlMDR3mdrla 1P-gP的结构与其转运药物的机制36_ 1.1P-gP的结构 P-gP是位于细胞膜上的糖蛋白,分子质量为 170kD,由1280个氨基酸组成,它是ATP结合盒 (ATP-bindingcassette,ABC)转运蛋白超家族成员之 一 .该家族的每个成员都有高度保守的ABC结构. P-gP由两个同源的对称结构部分组成.每个同源结 构部分含有6条跨膜肽链及1个ATP结合区.P.gP 的6条跨膜肽链是疏水区,具有结合药物与转运药 物的功能,其ATP结合区是亲水区,它能与ATP结 合并能使之水解成ADP并释放能量.在两个对称 +l++l++l +一 一+++～+一+一一一一一+一+一+一¨+一黻+l薹+l+l～一一+一+一++一一+一,++++++DDD一-1}衣++++++MM+M+一..一0一宫一+悃宫秆盟 药学ActaPharmaceuticaSinica2005,40(8):673—679 O:氨基酸残基:●:改变P一糖蛋白底物特异性的突变点:O:AP结台部位(WalkerABC区 ①:磷酸化!位:H:P一糖蛋白底物的结台部位 图1人P一糖蛋白氨基酸序列及其功能部位示意图 的同源部分之间有细胞内的肽襻连接(图1). 采用定位突变及抗体标记法研究表明,当一个 ATP结合部位中的赖氨酸及半胱氨酸残基分别被甲 硫氨酸(蛋氨酸)与丙氨酸取代时则该结合区失去 功能,另一个具有正常结构的ATP结合区虽能与 ATP结合,却不能使ATP水解.可见两个对称的同 源部分的相互作用构成了单一功能的转运子.细胞 内的肽襻连接对于这两个同源部分的相互作用也是 必不可少的,因为它的缺损可导致无功能的ATP酶 形成及无转运药物功能的蛋白质形成. 为了描述P—gP转运药物的机制曾提出几种模 型,其中一种模型即药泵模型(drugpumpmode1), 认为当亲脂性药物通过脂质双层细胞膜运动时被 P—gP识别,利用其水解ATP提供的能量将其底物泵 出到细胞外