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从作用机制看抗血小板药物的发展历程 北京协和医院 赵永强 血小板与血栓形成 抗血小板药物的作用靶点 不同时期口服抗血小板药物的作用机制 抗血小板药物未来的发展方向 血小板激活的血栓形成过程 1. Angiolillo DJ, et al. Circ J. 2010; 74(4): 597-607. 血小板与血栓形成 抗血小板药物的作用靶点 不同时期口服抗血小板药物的作用机制 抗血小板药物未来的发展方向 不同抗血小板药物治疗靶点不同 Jennings LK, et al. Curr Opin Cardiol 2008, 23:302–308. x 西洛他唑 双嘧达莫 VORAPAXAR x GP，糖蛋白; PAR，蛋白酶激活受体; TP, 血栓素A2 / 前列腺素H2 血小板与血栓形成 抗血小板药物的作用靶点 不同时期口服抗血小板药物的作用机制 抗血小板药物未来的发展方向 FDA批准的口服抗血小板药 西洛他唑 普拉格雷 双嘧达莫 阿司匹林 噻氯匹定 氯吡格雷 Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb. 2011;18(6):431-42. /NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm 替格瑞洛 ? PGI2 PGE1 促进 腺苷酸环化酶 ATP cAMP 5’AMP PDE 双嘧达莫 西洛他唑 Ca2+ Ca Ca2+ 贮藏颗粒 释放ADP，5－羟色胺等 膜磷脂 花生四烯酸 PGG2(H2) TXA2 二次聚集 阿司匹林 环氧化酶 抑制作用 促进作用 诱导血小板聚集 引起血管收缩 血栓素 合成酶 血小板 阿司匹林和双嘧达莫、西洛他唑的作用机制 P2Y12受体拮抗剂 使血小板的COX-1乙酰化，抑制TXA2的合成而发挥抗血小板作用1 作用机制不可逆，抗血小板作用恒定，个体间变异较小1 间接抑制TXA2的潜在劣势：TXA2受体可通过其他途径被激活1 1. Agewall S, et al. Fundam Clin Pharmacol. 2011; 25(5): 564-571. 阿司匹林的优势与劣势 P2Y12 受体和血小板活化 活化的血小板释放ADP1 ADP 与P2Y12 受体结合 血小板表面的G-蛋白-偶联受体2 促进ADP进一步分泌1 招募更多的血小板2 促进血小板黏附2 Figure animation can be seen when slide is downloaded 1. Meadows TA, et al. Circ Res. 2007;100:1261-1275. 2. Dorsam RT, et al. J Clin Invest. 2004;113:340-345. Angiolillo DJ Ueno M. J Am Coll Cardiol Interv 2011;4:411–414. 不同P2Y12受体拮抗剂作用机制 三种P2Y12受体拮抗剂的比较 氯吡格雷 600 mg/75 mg (LD/MD) 普拉格雷 60 mg/10 mg (LD/MD) 替格瑞洛 180 mg/90 mg (LD/MD) 药效学评价 维持剂量达到稳态IPA的时间 (天) 5 3 5 达到正常IPA的时间 (天) 7 7 5 药效学反应 (ADP 20 μmol/L) IPA (负荷剂量后时间) [ % (h) ] 69 (6) 91 (2) 88 (2) IPA (维持剂量时稳态) [ % ] 56 75 93 P2Y12受体亲和力 (体外试验) IC 50 (nmol/L) 300 300 5 Floyd CN, et al. Clin Pharmacokinet. 2012; 51(7): 429-3442 起效较慢 起效较快 失效较慢 失效较快 血小板抑制弱 血小板抑制强 三种P2Y12受体拮抗剂的比较 氯吡格雷 普拉格雷 替格瑞洛 类别 噻吩并吡啶 噻吩并吡啶 环戊三唑吡啶(CPTP) 可逆性 不可逆 不可逆 可逆 激活 前体药物， 受肝脏代谢限制 前体药物， 不受肝脏代谢限制 活性药物 起效时间 2-4小时 30分钟 30分钟 作用持续时间 3-10天 5-10天 3-4天 大手术前停药时间 5天 7天 5天 Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011; 32(23): 2999-3054. 不可逆 可逆 前体药物 活性药物 起效慢 起效快 作用持续时间长 作用持续时间短 替格瑞洛与P2Y12受体可逆结合的临床意义 替格瑞洛可逆性的抑制血小板聚集，一旦停药，可以迅速恢