Construction and analysis of drug solubilized solubilization system药物无定型增溶体系的构筑及解析.pdfVIP

中文摘要 为提高难溶药物的溶出度和生物利用度，本文通过不同的方法分别构建了三 种不同的药物增溶体系，并通过 X 射线粉末衍射，傅立叶变换红外，差示扫描量 热，固体核磁等手段进行表征，得到了具有高溶解度和高溶出速率的稳定体系。 （1 ）采用热熔挤出的方法在低于药物熔点的条件下制备了非洛地平和 PVP/VA 的固体分散物。通过XRPD 和 13C CP/MAS NMR 的测试表明挤出物为无 定型态。随后，又通过 FTIR 、15 1 N CP/MAS NMR 和高分辨的 H MAS NMR 实验 1 对非洛地平和 PVP/VA 之间的相互作用进行了分析。同时，DSC 测试和 H T 和 1 T1rho 值的测量证明，该固体分散物形成了单相。以上结果证明在挤出物中，非洛 地平以分子水平分散在 PVP/VA 中，且没有发生相分离。这样一个分散良好的体系 使得药物相对于其晶型状态具有更快的溶出速率，并且分散体系中的药物在 40ºC/75% RH 条件下储存两个月也不会发生重结晶。 13 （2 ）通过熔融骤冷的方法制备了吲哚美辛/萘普生钠的二元体系。XRPD 和 C 13 CP/MAS NMR 表明该体系为无定型，且 C CP/MAS NMR 结果显示，两种药物分 子间存在某种相互作用，形成了一种共轭体系。DSC 显示形成的二元共轭体系只 有单个的玻璃化转化温度（T ），说明二者形成了单一的新相，没有晶体结构的存 g 在。同时，吲哚美辛的溶解度和溶出速率有了很大提高，而且该药物/药物的共轭 结构也提高了无定型吲哚美辛的稳定性。 （3 ）分别通过干磨法和溶剂助研磨法制备了阿昔洛韦/ 马来酸、阿昔洛韦/戊 二酸的二元体系。通过 XRPD 和 13C CP/MAS NMR 测试证明，该两种体系均形成 了新相，具有良好的晶体结构。FTIR 和 13 N CP/MAS NMR 实验证明了新体系中两 种分子间存在相互作用，且确定了阿昔洛韦/马来酸为盐，阿昔洛韦/戊二酸为共晶， 二者均提高了阿昔洛韦在水中的溶解度。另外 DSC 测试发现，两种体系的熔点均 远低于原料药阿昔洛韦的熔点，为采用热熔挤出或熔融骤冷法制备药物/小分子/亲 水性高分子的三元无定型体系提供了可能。 关键词：难溶药物；溶解度；无定型；固体核磁 作 者：宋越军 指导老师：杨 平 教授 张海禄 副研究员 I The Construction and Analysis of Amorphous Drug Systems with Improved Solubility Abstract To improve dissolution and hence the oral bioavailabi