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s4生物等效性分析.ppt

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s4生物等效性分析

第三章 生物等效性分析 显著性测验中,得到p>0.05的结果,此时不能冒然得出两药等效或无差异的结论, 只能得出无显著性意义的统计学结论。要判断两药等效或无差异不能用无效假设的显著性测验,而应该用生物等效性分析。 1. 等效判断标准 1) 双向单侧t检验 双向单侧t检验要求在专业知识指导下规定出等效判断标准,判断标准一般在± 10%~±20%(90%~110%或80%~120%),或±0.1~±0.2。一期临床实验新药的生物利用度测定要与标准品比较,一般取±0.2;新药药效学研究一般取±0.1为宜。此时,新药药效向下应高于标准药的90%,且有显著性意义(只能高于,不能低于该界限,属于单侧t检验)。向上应低于标准药的110%,且有显著性意义(只能低于,不能高于该界限),故属于双向单侧 t 检验。实验设计可采用二组随机分组设计和交叉配对设计。 2) 生物等效性检验的理论根据 双向单侧t检验的假设为 H0:μT-μC≤θ1 或μT-μC≥θ2 H1:θ1<μT-μC μT和μC可分别指总体待测品和参比品的平均生物利用度参数,θ1、θ2的值由有关专业部门定出,通常药效学研究取θ1=-0.2μR,θ2=0.2μR,检验统计量为: (xT - xC)-θ1 θ2-(xT - xC) t1=──────── t2=──────── S√2/N S√2/N 由于t1、t2均服从自由度为ν的t分布,即t1-α(ν),上述假设为通常的二个t检验。若t1≥t1-α(ν)和t2≥t1-α(ν)同时成立,则拒绝H0,接受生物等效性假设H1。 3) 生物等效性检验与显著性检验比较 ? 显著性检验 生物等效性检验 H0 μT-μC = 0 ∣μT-μC∣≥θ(等效) H1 μT-μC ≠0 ∣μT-μC∣<θ(不等效) 单,双侧 单,双侧 单侧 P≤α 差别有显著性 等效 P>α 差别无显著性 不等效 2. 二组随机分组设计 实验数据随机分为二组,比较二组数据等效性是否合格,现介绍孙瑞元教授推荐的等效界值法,计算过程如下: 1)首先,应先计算出两组复合标准误(Se),Se是两组复合标准误,即通常t检验公式中的分母。  S12×(n1-1)+S22×(n2-1) 1 1 n1+n2-2 n1 n2 2)根据自由度,从t值表得到单向t值t0.05(T);T亦可按下式近似计算: T=1.644+1.55/(f-0.75), f=n1+n2-2 〖例1〗 药效学研究:对照药为100±8 (n=10);新药为94±7 (n=10)。 代公式计算,Se=3.36,t=|100-94|/3.36=1.79,P>0.05,无显著意义。查表或计算得T=1.734,等效判断标准D=0.1, 等效界值:L=0.1×100-1.734×3.36=4.17 均数差绝对值为6,大于L值,故等效性不合格。 可见t检验P>0.05,并不能说明两药等效。 〖例2〗 药效学研究:对照药为60±2(n=20),新药为64±3(n=20),两组标准误为0.81。 t=(|60 - 64|)/0.81=4.94,P<0.01 L=0.1×60-[1.644+1.55/(38-0.75)]×0.81=4.64 均数差绝对值(4)小于L值(4.64),故等效性合格,可见t检验P<0.01,并不说明两药不等效。 3. 交叉配对设计 交叉配对设计常用于生物利用度的合格性判断,根据美国FDA和我国新药研究规定,药物浓度的曲线下面积(AUC)及峰值(Cmax)符合对数正态分布,应首先进行对数转换,计算出残余误差,进行双向单侧T检验

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