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第4章 药物处置及转化;一、体内药物二相代谢 (two phases metabolism ) 药物的生物转化分两个时期： 第一相 第二相? 药物 氧化反应、还原反应、水解 结合的代谢产物 酶 酶? （脂溶性） （水溶性） ;一般情况下生物转化使药物降低生物活性 有些生物转化的产物仍具有活性，或增加：如 去氧苯比妥―――――苯巴比妥 可待因 ―――――吗啡 心得安 ―――――4－羟心得安 无活性药物，生物转化后，生成有活性的产物 CTX ―――――－醛磷酰胺 ;1.药物代谢第一相（氧化反应）; 芳香族的羟化通过形成1－2环氧化合物 的中间体，它与组织蛋白形成共价键 化合物，此共价键化合物具有下列作用： ⑴ 起到抗原作用 ⑵ 与肝细胞的组分相结合，导致干细胞损害， 甚至死亡。 ⑶ 与核酸发生反应，改变DNA的核苷酸，形成之突变性。 ;还原反应： 氯霉素在肝内由硝基还原酶还原。 水解反应：哌替啶被酯酶所酯解。 ;1.2 非微粒体药物代谢 (Non- CYP biotransformation ) 在胞浆或线粒体中 氧化反应：乙醇脱氢酶 还原反应和酯解作用 ;2. 药物代谢第二相（结合反应）(Phase II metabolism: conjugation) ;二、肝脏对药物的清除;1.高萃取率的药物（肝血流量限制性的药物） (a high-extraction-ratio drug) ;萃取的药物主要是： 非结合型 红细胞中的药物 结合型的药物 此类药物，肝清除药物的能力取决于经如肝脏的药物总量。 药物：心得安、利多卡因、丙米秦、阿司匹林等 ;对高萃取率药物的影响： 血浆蛋白结合率增加，t1/2缩短； 血浆蛋白结合率减少，t1/2延长。 当血浆蛋白结合率 非结合型药物 Vd 由于 t1/2=0.7Vd/CL Vd 上升使t1/2延长。 ;2.低萃取率的药物（肝酶限制性药物）(a poor-extraction-ratio drug) ;根据血浆蛋白结合率对药物的影响，低萃取率药物 可分为两类： 1. 肝酶限制性，血浆蛋白结合敏感的药物 此类药物血浆蛋白结合率高，改变血浆蛋白结 合率后，可明显影响药物的消除。CLH=fu.CLint 适合此类药物。苯妥英、甲磺丁尿 2. 肝酶限制性，血浆蛋白结合不敏感的药物 药物与血浆蛋白结合率低，血浆蛋白结合率的改变，并不明显影响药物的消除。茶碱、氯霉素 ;肝血流量与药物实际清除率之间的理论关系 ;三、首过效应(First-pass metabolism) ;PORTAL VEIN;2. 肠粘膜首过效应 3. 肺首过效应 ;四、环形过程 (cycle process);药物(po); ???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? ;首过效应的药动学模型;五、药酶诱导 (Enzyme induction );药酶诱导效应的意义： ;六、药酶抑制 (Enzyme inhibition )