剖析分子生物学：细胞周期_研究生课件.ppt

Fas与其配体（FasL）的相互作用，是引发细胞凋亡的主要途径之一。 Fas与其抗体或FasL结合后，可迅速激活caspase级联反应，裂解DNA，诱发细胞凋亡。 FasL基因定位于人第1号染色体上，主要在活化的淋巴细胞表面表达，产生凋亡信号；也可在T细胞激活过程中被诱导表达。 Fas与FasL的协同表达，对胸腺中T淋巴细胞的发育、分化与凋亡以及细胞毒活性起调节作用。 7. IAP Gene Superfamily 细胞凋亡抑制因子（inhibitor of apoptosis，IAP）超家族的成员较多，如c-IAP1，c-IAP2，XIAP，NIAP 和Survivin等，新的成员仍在不断被发现。 IAP家族成员有一个共同的特征，含有一个或多个70个氨基酸的重复序列（BIR），类似于zinc指状的结构。 c-IAP1、 c-IAP2和XIAP还含有环指状结构域（RING）。 Molecular Structure of Human Cellular IAPs BIR功能域和之间的连接区域介导对caspase的抑制作用，而环指状结构域（RING）则具有泛素化蛋白连接酶的作用，介导caspase-3和-7的泛素化降解作用。 p53基因定位于人的第17号染色体上， 是一种多功能基因，其表达产物P53能在G1期监视DNA的完整性。如有损伤，则抑制细胞增殖，直到DNA修复完成；如受损DNA不能修复，则诱导细胞进入凋亡程序。 8. p53 Gene P53作为一种转录因子，是Bax的正调节因子，Bcl-2的负调节因子。 当细胞受到射线照射后，P53可迅速上调Bax的表达，从而促进细胞凋亡。 c-myc基因也是一种多功能 基因，定位于人第8号染色体，编码分子量为62kD的蛋白质。 c-Myc蛋白位于细胞核内，具有转录因子活性，一方面能激活控制细胞增殖的基因，另一方面也能激活促进细胞凋亡的基因表达，故具有促进细胞增殖和凋亡的双重效应。 9. c-Myc Gene c-Myc与Bcl-2之间存在协同作用。 Bcl-2能抑制c-Myc所致细胞凋亡，但不影响其促有丝分裂作用，即当生长因子存在、Bcl-2表达时，c-Myc促进细胞增殖，反之则细胞凋亡。 c-Myc蛋白的作用机理与另一种转录因子Max形成异源二聚体有关。此复合物可与特定的DNA序列相结合，发挥调节基因表达的作用。 已知这两种转录因子可形成Myc-Max和Max-Max两种不同的二聚体，但它们都能与同一DNA序列相结合，产生不同的调节效应。 当缺乏生长因子时，更多的形成Myc-Max复合物，从而诱导细胞凋亡。 Complexes of Myc, Max and Mad Regulating Roles of Myc Section 3 Molecular Mechanisms for Cell Apoptosis 目前已知，细胞凋亡可分为caspase依赖和caspase不依赖两种机制，而caspase依赖的细胞凋亡又包括三种方式： 受体介导的细胞凋亡（外源通路）； 线粒体介导的细胞凋亡（内源通路）； 内质网介导的细胞凋亡（内源通路）。 由存在于细胞膜上的死亡受体介导，将外源性凋亡信号传递到细胞内，引发细胞调亡。 常见的死亡受体包括：TNFR、Fas、DR3、DR4、DR5等。 1.1 Cell Apoptosis Mediated by Death Receptor 1. Caspase-dependent Cell Apoptosis Process of Cell Apoptosis Mediated by Death Receptor 死亡受体与配体结合，使受体三聚化 受体胞内DD区构象改变，与接头蛋白FADD的DD区结合 FADD的N端DED区与caspase-8（或-10）前体蛋白结合，形成凋亡诱导的信号复合体（DISC） caspase-8、10自身剪切激活，启动caspase级联反应 caspase-3，-6，-7激活 降解CAD抑制蛋白（ICAD/DFF-45），释放出caspase依赖的DNase（CAD） 降解DNA，引发细胞凋亡 Death Receptor Apoptotic Pathway FADD（Fas-associated death domain）； DD（death domain）； DED （death effector domain）。 1.2 Cell Apoptosis Mediated by Mitochondria 物理或化学凋亡信号 激活Bax、Bad、Bid等促凋亡蛋白，线粒体PT孔开放或形成 线粒体凋亡因子（Cyt c等）渗透出线粒体 Process of Cell Apoptosis Mediated by