CYP3A5基因型的差异对环孢素药代动力学影响的体外研究.pdfVIP

中国药理学通报 Chinese Pharmaco log ical Bulletin 2007 Sep; 23 ( 9): 1131~ 7 1131 CYP3A5基因型的差异对环孢素药代动力学影响的体外研究 1, 2 1 2 1 1 1 2 张 澈 , 涂自良, 胡永芳, 王启斌 , 程晓丽 , 张蓬华 , 周宏灏 ( 1. 郧阳医学院附属太和医院药学部, 湖北 十堰 442000; 2. 中南大学临床药理学研究所, 湖南长沙 410083) : R 32247; R 34599; R 3922; R 3942; 的主要原因之一。 R 617; R 9795 迄今为止, 在 CYP3A4 已经确定的 39个等位基 : A : 1001- 1978( 2007) 09- 1131- 07 [ 2] 因中 , 绝大多数 CYP3A4 的单核苷酸多态性 ( sin : 体外明确 CYP3A5基因多态性对 CYP3A5 蛋白 gle neclotide pol morph ism, SNP) 不会导致酶活性的 酶表达量的影响; 不同的 CYP3A5基因型对环孢素体外代谢 * 的影响。 采用 PCRRFLP 方法和测序分析了 21份肝 改变, 仅 CYP3A4 18A ( 878T C) 点突变可引起酶 脏标本的 CYP3A5* 3基因型; W esternb lot方法对蛋白质进 活性的升高, 但在中国人群中的发生率仅为 1% 左 行定量; 将 CYP3A4特异性抑制剂酮康唑和环孢素一起孵育 右。而 CYP3A5 的多数 SNPs可引起蛋白表达的剪 * * 后, 采用 LC/M SMS 检测 AM9 /CsA 浓度。 CYP3A5 接缺陷, 明显降低 CYP3A 5的活性。其中 CYP3A5 * * * * * 1/ 1、CYP3A5 1/ 3基因型和 CYP3A5 3/ 3基因型样本 3在 intron 3 ( 6986A G) 的突变引起剪接缺失, 从 - 1 的蛋白表达量分别为: 26010 13689 nm ol g , 8544 而使得突变型纯合子个体, 即其携带基因为 - 1 - 1 * * [ 3] 5522 nm ol g 和 1988 1733 nm ol g 。各基因型蛋 CYP3A5 3/ 3 的人不表达 CYP3A5 , 导致在肝脏 白表达量存在差异的同时, 也存在一定程度的性别差异。采 或小肠 CYP3A5蛋白酶活性严重降低或缺失, 由此 用 AM 9 /CsA 来评估 CYP3A5活性, 人肝微粒体孵育环孢素, * * * * 可能会使其代谢底物清除率下降, 血浆药物浓度升 CYP3A5 1/ 1的活性明显强于 CYP3A5 3/ 3; 量化校正 * 高。CYP3A5 3在中国人、日本人、韩国人、南亚人、 CYP3A