万爽力作用机制.ppt

机制是心肌缺血后再灌注损伤的表现，是一自愈过程（self-healing process） 缺血后再灌注，氧自由基↑↑ 心肌细胞内Ca2+超负荷 心肌兴奋 – 收缩偶联障碍 钙结合蛋白异常（SERCA-2, phospholamban, colmodulin等） 酶系错位（Translocation of Enzyme Systems） Cir. Res. 76,1995, Cir. 82,1990, Cardiovasc. Res. 27,1993 * 有效成份：曲美他嗪[1-(2,3,4 - 三甲基苯唑 - 双氢盐酸哌嗪)] 分子式： 分子量：266.34 属哌嗪类衍生物 万爽力药代动力学 万爽力药代动力学 吸收： 94%，1-2小时胃肠道吸收 分布： 318.6±46.6L 血浆蛋白结合： 少量，16% 峰值血浆浓度： 177 ±28ng/ml，时间2小时服药 生物利用度： 97% 清除途径： 85%泌尿系统 清除半衰期： 6小时 正常心肌的能量代谢 糖酵解 游离脂肪酸氧化 葡萄糖 线粒体 乙酰辅酶A 有氧氧化 葡萄糖 葡萄糖氧化 游离脂肪酸 丙酮酸 丙酮酸 乳酸 脂肪酰辅酶A ?氧化 脂肪酰辅酶A 三羧酸 循环 乙酰辅酶A 酰基 脱氢酶 3-羟酰基脱氢酶 长链3-酮基酰基 辅酶A硫解酶 … C-CH2-CO-SCoA … CH-CH2-CO-SCoA 烯酰水合酶 线粒体 ?-氧化链 … CH=CH-CO-SCoA OH = O 最终结果 Ref: Gray D.Lapaschuk.Circulation Research. 2000;86;580 一、氧化磷酸化，需氧 占总能量95%以上，其中三羧酸循环占70% 代谢过程中不断脱氢，氧化（成H2O），  产生ATP 二、底物水平磷酸化，不需氧，无氧酵介（酶）占总能量5% ATP的生成 -- 磷酸化 （ADP ?ATP） A、无氧酵介生成2ATP B、有氧氧化，需6个O2分子，产生36ATP 每1个 O2分子产生6ATP 一个葡萄糖分子，分子量180 ?氧化，H+，氧化，产生35ATP。 生成8个分子乙酰辅酶A，氧化产生 96ATP （8 X 12） 共131-2 = 129ATP 每一O2分子产生4.3ATP 1个16C软脂酸，分子量256。 氧化1分子，需30个O2分子。 每消耗1个O2分子 葡萄糖 Vs 游离脂肪酸 6ATP Vs 4.3ATP, 几乎为1/3. 消耗同样的氧, 葡萄糖氧化供能比游离脂肪酸氧化高12%---28%(不同FFA), 优化心肌能量代谢, 治疗心肌缺血. - 降低脂肪酸氧化 - 刺激葡萄糖氧化 1、无氧酵介增强 2、动员游离脂肪酸 3、脂肪酸氧化速度增加 显著降低葡萄糖氧化 心肌缺血 人体各组织，除成熟红细胞（无线粒体），均有氧化代谢 糖、脂肪酸、氨基酸?乙酰COA 三羧循环（在线粒体内进行），每循环一次，消耗一个乙酰基，生成12个ATP 每1mM ATP产生20.93焦耳能量 碳水化合物 TG 蛋白质 (淀粉,果糖,脂质) 10% 6P葡萄糖 FA 氨基酸 30% 乙酰CoA 70% TAC ?氧化直接抑制剂 曲美他嗪(万爽力) Ranolazine - CPT1抑制剂 肉碱丙酰转移酶1抑制剂 抑制游离脂肪酸代谢的药物 心脏不仅是一个泵,而是一个需要通过代谢获得能量的器官，代谢性疾病——心肌缺血，需要用理想的代谢方案治疗。 — Prof.Opie Ref: Opie L. Lancet. 1999:353:768-769. 抑制脂肪酸氧化，刺激心肌葡萄糖氧化 与传统抗心肌缺血治疗药物不同，不通过血流动力学机制 作用于线粒体水平，直接细胞保护作用 无不良反应 减少细胞酸中毒，减少细胞内钙 超负荷， 减少自由基损害 是传统治疗的重要补充，可联合应用 曲美他嗪（Trimetazidine，万爽力） 乙酰辅酶A 酰基 脱氢酶 3-羟酰基脱氢酶 长链3-酮基酰基 辅酶A硫解酶 … C-CH2-CO-SCoA … CH-CH2-CO-