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中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs 中枢神经系统 血脑屏障 第一节 镇静催眠药 Sedative-hypnotics 镇静药与催眠药 镇静药使服用者处于思睡状态 催眠药可引起类似正常的睡眠 两者无本质区别，仅在于用量： 小剂量 镇静作用 较大剂量 催眠作用 大剂量 麻醉作用 过量 致死、自杀 镇静催眠药的分类 20世纪初 巴比妥类 重点药物的学习内容 重点药物 巴比妥类 异戊巴比妥 (amobarbital) 苯二氮卓类 地西泮 (diazepam) 结构与命名 5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6-(1H,3H,5H)-嘧啶三酮 5-ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione 添加氢 在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个(不是结构位置上的那个) 由定位号和H，加上圆括号 紧接在结构特征定位号的后面 5-ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione 结构特征 环丙二酰脲(巴比妥酸)衍生物 5位被双取代 发现 巴比妥 1903年 苯巴比妥 1912年 用于临床 先后有2500多种巴比妥类化合物被合成和研究 有50多种药物上市 合成分析 反向合成法(逆向合成) 典型反应 巴比妥类药物的合成 丙二酸二乙酯合成法 理化性质 酸性 水解性 鉴别反应 与金属离子反应 理化性质 酸性 内酰亚胺醇-内酰胺的互变 呈弱酸性 pKa=7.8，溶于NaOH，Na2CO3 理化性质 水解性 酰脲结构易水解 异戊巴比妥纳水溶液易水解失活 避免水解失效 不能预先配置，进行加热灭菌 制成粉针，临用时溶解 理化性质 鉴别反应 环丙二酰脲的鉴别 硝酸银试液 白色不溶二银盐沉淀 理化性质 鉴别反应 与金属离子反应 与铜离子络合 紫蓝色 (含硫 绿色) 理化性质小结 水解性 1，6开环成酰脲 酸性 互变异构 与金属离子反应 互变异构 作用 巴比妥类药物作用于兴奋系统的突触传递过程 阻断脑干的网状结构上行激活系统 使大脑皮质细胞的兴奋性下降 产生镇静、催眠和抗惊厥作用 临床应用 长时间催眠药 治疗癫痫大发作 体内代谢 5位取代基上的氧化 环丙二酰脲的水解 之后葡萄糖醛酸或硫酸酯结合物 其它类型的巴比妥 长时巴比妥 巴比妥 苯巴比妥 中时巴比妥 异戊巴比妥 环己烯巴比妥 短效巴比妥 超短效巴比妥 巴比妥类药物构效关系 巴比妥酸无镇静催眠作用 当5位H被双取代之后才表现出活性 起效快慢与脂溶性，离解度有关 作用时间长短与代谢速度有关 药物的分子与离子形式 药物以分子形式透过生物膜，以离子形式发生作用 要有合适的解离度 以pKa衡量解离度 解离度与pKa 解离度大不易通过生物膜 巴比妥酸、苯巴比妥酸 生理条件下几乎全部解离，无镇静作用。 解离度小，分子态易通过生物膜 苯巴比妥、己锁巴比妥分子态50%和90%，易被吸收进入大脑皮层，未解离比例高的己锁巴比妥比苯巴比妥起效更快。 酯水分配系数 酯水分配系数 脂溶性与水溶性的比值 P=Co/Cw (正辛醇、水) 也用logP 水溶性 在体液内运输 脂溶性 通过生物膜和血脑屏障 药物要有适宜的酯水分配系数 5位双取代基的总碳数 总碳数以4-8为最好 使脂水分配系数保持一定比值 具有良好的镇静催眠作用 起效快的结构特点 碳数超过8，具有惊厥作用 在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性 如Hexobarbital pKa为8.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快。 若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用。 Thiopental Sodium 将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 Thiopental Sodium，起效快 代谢速度与药效的关系 代谢慢 作用时间长 直链烷烃、芳香烃氧化速度慢 不易被排出体外，重吸收 代谢快 作用时间短 支链烷烃容易氧化 构效关系总结 法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症 自2001-04-09起，暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症 苯巴比妥用于癫痫的疗效 无争议 但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症 苯二氮卓类 Benzodiazepines 地西泮的结构 地西泮的命名 1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮 7-chloro-1-3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepin-2-one 安定、苯甲二氮卓 定位氢 2-H 置于环系之前 含义 表示环上饱和元素的位