一种新颖的杀真菌药物绿原酸拟肽的发现.docVIP

一新颖的杀真菌绿原酸Mohsen Daneshtalab 加拿大圣约翰纽芬兰纪念大学药学院。在最近几十年中威胁免疫功能低下患者生命的真菌感染有了极大的增加。据估计，由医院获得感染所有死亡的由于真菌所造成的感染。目前的治疗方案或者造成严重毒性，或成为无效的抗真菌菌株药物。因此，发现和开发新的抗真菌药物经济上可行，具有良好的治疗价值，并解决毒性和品种是非常重要的。我们已最近设计并合成了一系列绿原酸的使用结构为基础的方法循环多肽的candin。这些完全合成化合物有抗真菌活性致病性真菌的毒性非常低的对盐水虾。可能新颖的作用机制和经济上可行是合成有吸引力的特点，这一类化合物不同于已经利用抗真菌药物。 导言 在最近几十年中免疫功能低下患者威胁生命的真菌感染急剧增加如接受癌症化疗，器官移植，和艾滋病患者（1-4）。念珠菌。脂多糖，如papulacandins ，（包括白色念珠菌和非白色）已的主要病原体（25，6）。曲霉（致病病原?侵袭肺曲霉病）死亡率骨髓移植（7），而感染艾滋病毒的患者粘膜念珠菌，隐球菌性脑膜炎，散发组织胞浆菌病，，和（810）。治疗系统性和侵性真菌感染是一个重大挑战。两性霉素B仍然是治疗最严重侵入性真菌感染。然而，急性和慢性的副作用，这可能降低新配方的脂质体（11），脂质复合物（12），和胶体分散（1314）。唑类包括氟康唑，伊曲康唑，和最近出的posaconazole ，完全是人工合成的化合物，广泛的抑菌活性对大多数酵母菌和丝状真菌。尽管免严重毒性，他们可能会产生内分泌，如睾和糖皮质激素，造成乳房和肾上腺皮质功能低下（15，16）应用另一个重大，特别是氟康唑，是出现了抗真菌株包括念珠菌。 （白色和非白色）（17，18），和隐球菌（19）。 自20世纪70年代末，抑制1,3 - β-葡聚糖合成酶，这种酶参与组建1,3 - β -葡聚糖，真菌细胞壁，作为潜在的药物来治疗系统性和侵入性真菌感染已获世界各地普及。这些化合物它们是主要是天然产品或其半，被列为脂蛋白，如echinocandins（20），和酸性萜类化合物如enfumafungin（21）。 Papulacandins已不再被用作抗真菌药物，因为它们是抗真菌活性限于念珠菌最重要的他们在体外活动不转化为体内活（22）。另一方面Echinocandins在体外和体内动物模型强烈的杀菌活性（23，24）。Echinocandins改进药理特性在结构上改化合物环系列，两个半物，淋巴细胞- 303，366（anidulafungin）的echinocandin B级（2526）和L - 733，560 pneumocandin B0class（27，28）已经表现出非常有在体外和体内念珠菌和其他病原真菌。最近，一个新的?pneumocandin B0的模拟，L型743872（- 0991，菌纤维素）及其类似物Micafungin （外键- 463）已被批准用于治疗生命真菌感染（29-31）。上述1,3 - β-葡聚糖合成酶抑制剂描述在图- 1 。考虑到，药理和毒理学简介上述各类化合物（两性霉素B，破坏真菌细胞壁的功能; 通过对CYP450抑制作用依赖羊毛甾醇14 - α–抑制真菌细胞膜形成;和candin类化合物，通过?抑制1,3 - β-葡聚糖合成酶抑制真菌细胞壁的形成） ，该candin最有，因为1,3 - β-葡聚糖是仅真菌不能哺乳动物细胞。这结果生理毒性作用，半合成改性candins很少显示真菌耐药性的选择和自由水溶性是临床有吸引力的使用抗真菌药物。尽管优势在手，在candin类化合物有自己的限制。首先，由于半合成，它们是昂贵的（29）。其次，这些化合物，真菌这些患者的死亡（23，24）。这种差异是由于candin类化合物选择性对1,3 - β-葡聚糖酶，因为真菌葡聚糖结构1,6 - β-葡聚糖，而不是1,3 - β -葡聚糖，并1,6 - β-葡聚糖合成酶（22，32）。最后，这些化合物不仅可以注射形式生物利用度。考虑到candin类化合物优势和限，我们组设计与合成类似物echinocandin和HyperChem商标计划。1,3 - β-葡聚糖合成酶至少有两个功能部：，葡萄糖基和，结合（3334）考虑echinocandins可能的相互作用（ hexapeptides对称结构组成dipeptidic骨干羟脯氨酸，苏氨酸在其东南部和西北部的分子）的催化酶的组成部分因此，抑制酶活性，我们尝试设计线性以及循环peptidomimetic分子可能会模仿dipeptidic骨干echinocandins 。利用HyperChem商标计划，我们设计并合成代表化合物I和II （线性）和三和四（循环） peptidomimetics评价他们的抗真菌活性（图2和3a ，）（35）。这