以奈米微胞做为传输化疗药物的设计考量及国际医药法规管理新进展.pdfVIP

以奈米微胞做為傳輸化療藥物的設計考量及國際醫藥法規 管理新進展 汪徽五周家瑋/ 1 簡介 針對改善低溶解度、高毒性或不安定藥物的體內傳輸，和或增加藥物傳輸/ 到標靶組織，和或提升大分子藥物進入細胞內的效率，一直以來都是藥物研發/ 的熱門領域。其中一種研發策略就是利用嵌段共聚物微胞 (block copolymer micelles) 來傳輸藥物。嵌段共聚物微胞通常是由AB嵌段共聚物 (block copolymer) 所組成圖( 1) ，然後藉由化學鍵結或物理性包覆將藥物成分封進嵌段共聚物微胞 的內核。較常見的方式是利用嵌段共聚物的油水兩性特性 (amphiphilic)與疏水性 (hydrophobic)交互作用，使嵌段共聚物在水溶液中自發組裝成高分子微胞。嵌段 共聚物微胞的粒徑大小屬於奈米等級，其構造由超過一種成分所組成，並且是為 了特定臨床應用而專門設計，因此嵌段共聚物微胞也被認定為奈米醫藥 (nanomedicines)的一類。為了改善藥物在體內的傳輸，嵌段共聚物微胞設計通常 會改變被包覆或結合的藥物成分於活體內之藥動學、安定性和分布。 圖 1 、嵌段共聚物微胞 廣泛的 生體分布和活性會影響到 抗癌藥物治療劑量及相關重大的 全身性毒 性。有潛力的抗癌候選藥物往往是水溶性較差的大分子多環疏水化合物，也進一 步使問題更加複雜化。於是，這些抗癌藥物常以低分子量的界面活性劑和有機溶 劑混合物進行劑型配方，這些溶劑各有非特異毒性的缺點。因此，奈米標靶策略 將可取代以界面活性劑為主的劑型，傳輸較多的注射給藥劑量到癌細胞，顯著提 高治療的安全性和有效性。 1 財團法人醫藥品查驗中心新藥科技 組 RegMed 2015 Vol. 53 1 某些癌症獨特的性質，包括在病灶的異常血管結構和癌細胞表面過度表達的 受體，已被確認是有機會的標靶，可提高藥物標靶選擇性。奈米尺寸的載藥系統 會藉由高滲透性的腫瘤血管 (tumor vasculature)和淋巴引流(lymphatic drainage)不 足所產生的增強通透和滯留 (enhanced permeability and retention, EPR)作用，在腫 瘤組織中選擇性地蓄積。以標靶性配體進行奈米微胞修飾，也進一步顯示對腫瘤 細胞受體有特異性的結合，可誘導癌細胞進行胞吞作用(endocytosis) ，並提供選 擇性細胞攝入藥物的機制。 藉由智慧型的人造生物材料於抗癌藥物的應用，有可能開發出標靶和破壞多 種癌細胞的技術平台，並有更佳的特異性。本研究報告將討論在設計高分子奈米 微胞傳輸抗癌藥物時，各種可調整的參數。雖然這些設計參數常用於微脂粒 (liposomal)劑型由雙層脂質組成的微球載體( ) ，但本研究報告的重點將聚焦在高 分子微胞(polymeric micelles ，自組裝的[self-assembly]油水兩性聚合物) 。本文將 [1] 探討在複雜生物系統中，影響微胞標靶(targeting)至目標組織/細胞的各種屬性 ， 以及 2013 年日本和歐盟共同針對嵌段共聚物微胞醫藥品研發的考量省思文件 [2] 。 高分子奈米微胞藥物和設計因素 高分子奈米微胞是藉由 EPR 效應的奈米醫藥技術之一，利用高滲透性的腫 瘤血管來提高藥品分布。人造油水兩性共聚物 (amphiphilic copolymers)的組成得 以調控所得聚合物的許多特性，可在水性系統中形成微胞。可提供多元的選擇性， 並相對地減少全身毒性，進而擴大治療區間(therapeutic window) ，並改善癌症治 療的臨床效果。高分子奈米微胞藉由血液輸送進行生體分布，可同時到達原發性 和繼發性腫瘤部位。聚合物還可以保護在血液中的藥物，避免被非特異性的細胞