抗酸药关键质量属性以及指标评价-中国药品标准杂志.docVIP

抗酸药关键质量属性表征与质量评价 刘天扬1，于新颖1，寻延滨1，刘利群1，王绯2，白政忠1，张清波1，张秋生1，安宏1 （1.黑龙江省食品药品检验检测所，哈尔滨 150088；2.国家药典委员会，北京 100061） Critical Quality Attributes,Quality Metrics and Quality Evaluation of Antacids Liu Tianyang1, Yu Xinying1, Xun Yanbin1, Liu Liqun1, Wang Fei2, Bai Zhengzhong1, Zhang Qingbo1, Zhang Qiusheng1, An Hong1 (1. Heilongjiang Institute for Food and Drug Control, Harbin 150088; 2. Chinese Pharmacopoeia Commission, Beijing 100061) 消化系统药物中的抗酸药多为具有一定碱性的物质，口服后中和或吸附胃酸，因而可减弱或解除胃酸对溃疡面的刺激和腐蚀作用，常用于治疗胃、十二指肠溃疡和胃酸分泌过多[1]。 常的抗酸药有氢氧化铝、氧化镁、铝镁加、胶体果胶铋、复方铝酸铋、磷酸铝、铝碳酸镁、三硅酸镁、碳酸钙等，海藻酸复方制剂应用于胃返流的临床治疗国外较为广泛[2]。 对于一般的抗酸药，其最关键的质量属性就是力对于具有胃黏膜保护作用的抗酸药，还应该考虑其成筏能力以及吸附胃蛋白酶或胆酸的能力两个关键质量属性。 1 力是抗酸药大多应具有的关键质量属性，主要体现升高胃液环境pH我国药品标准将其表征为制酸力并作为标准中的一个质量指标，多用静态方法经考察后列入标准中[3]如进行质量评价，可建立静态或动态制酸力方法进行曲线比较。 在进行质量评价时其具体抗酸能力指标[4]为：酸中和能力（制酸力）缓冲容量（以pH从3.005.00时剂量药物消耗的量） 反应速度（以达到pH3.0时的时间衡量） 上述三点是抗酸药在质量评价绘制曲线经统计需获得的最关键的参数。 文献[5]显示药物的物理结构，即孔结构决定酸中和速率，药品表面化学结构和性质决定酸中和能力（制酸力）。 2 对于具有粘膜保护功能的抗酸药，尤其是含有海藻酸或果胶等成分的抗酸药，需要考虑对成筏能力进行考察这类抗酸药的特点之一是处方中多含有碳酸氢钠或碳酸氢钾，经胃酸反应后产生二氧化碳使得形成的凝胶物漂浮，达到抑制胃酸反流的作用，称之为漂浮抗酸剂[]。国产海藻酸铝镁颗粒[]、盖胃平片[]和胶体果胶铋等产品为此类产品。 在标准的质量指标中可以用成筏能力或筏强度表述texture analyser）进行测定。代表性的抗酸药为BP）收载的Compound Alginate Antacid Oral Suspension以及Alginate Raft-forming Oral Suspension两个品种]，质量指标分别列出Raft-forming ability和Raft strength。这两个质量指标均为成筏能力检验项目。胶体果胶铋 3 关键质量属性之三 ——固有抗消化性溃疡活性[10] 对于胃流症状治疗（尤其是确切的胆汁返流型症状）的抗酸药，具有一定吸附胃蛋白酶[1]和胆酸的能力研究显示[1]：糜烂性胃炎和消化性溃疡与胆汁反流及胃液中胆酸浓度有关, 胆汁中的胆酸对胃膜的破坏起重要作用。有效地清除反流入胃的胆酸, 是减少糜烂性胃炎及消化性溃疡发生的重要环节。抗酸药不仅要通过中和胃酸发挥作用, 而且还需吸附有害物质。故抗酸药的吸附能力是抗消化性溃疡活性的重要属性之一，这一点同药物本身可以通过升高胃液pH降低酶活性起到协同作用。在标准中的质量指标可以用吸附力表述。 4 在国家标准提高任务品种以及国家评价性抽验品种复方氢氧化铝片（2011年度）和铝碳酸镁片（2014年度）研究中，[13]，用制酸速率曲线对的样品进行了评价。 4.1复方氢氧化铝片 取细粉，精密称取适量（相当于0.49g）置溶出杯中，取预热至37℃的水190ml，先加入少量水使粉末分散均匀后，再一边振摇一边缓慢加入剩余水量，以200 r/搅拌1，精密加预热至37℃的盐酸滴定液（1mol?L）10ml，按溶出度与释放度测定法（通则0931第三法），再精密加入预热至37℃的盐酸滴定液（1mol?L）ml，继续反应1。用氢氧化钠滴定液（0.1mol?L）滴定至pH值3.5。每片消耗盐酸滴定液(0.1mol?L)不得少于60ml。 铝碳酸镁片 取细粉过5号筛，精密称取适量（相当于铝碳酸镁0.5g）置溶出杯中，，10 20 min时，溶液的pH值应在3.0～4.2范围内。再精密加入预热至37℃的盐酸滴定液（1mol?L）6ml