研究计划书基于新一代代谢组学技术的小细胞肺癌肿瘤标志物鉴定及.docVIP

研究计划书 基于新一代代谢组学技术的小细胞肺癌肿瘤标志物鉴定及其功能验证 姓 名 于莉 科 室 第四肿瘤科 2017年月 2017年03月 研究方向：小细胞肺癌、肿瘤标志物、代谢组学、基因功能验证 课题来源：自选 课题名称：基于新一代代谢组学技术的小细胞肺癌肿瘤标志物鉴定及其功能验证研究类型：诊断试验、基础理论研究 立题依据 （一）、研究意义 小细胞肺癌( small cell lung cancer，SCLC) 是肺癌中的一种，约占新发肺癌总数的 15%～25%[1]，与非小细胞肺癌( non-small cell lung cancer，NSCLC)相比，其预后差、恶性程度高、病情进展快。流行病学统计显示，不治疗的SCLC患者平均生存期只有2～4个月，治疗后患者的平均生存期也只有12～20个月[2]，是致死率最高的一种恶性肿瘤[3]，且目前尚无针对SCLC的有效分子靶向药物。但SCLC对化疗及放疗高度敏感，早期诊断及早期治疗能大大改善预后并提高总体生存率，因此寻找SCLC早期诊断技术和方法，探讨其发病的分子机制，是目前SCLC研究的主要方向。 近年来，随着系统生物学的飞速发展，肿瘤标志物的识别已成为恶性肿瘤早期诊断的研究热点。肿瘤标志物是指在肿瘤发生和增生过程中，由肿瘤细胞生物合成、释放或者是肿瘤与宿主相互作用而产生，并能反映肿瘤发生、发展的一类代谢物质[4]。传统肿瘤标记物如神经烯醇化酶（NSE）对SCLC的早期诊断有一定的意义，但敏感度和特异度较低[5]，所以难以达到早期准确诊断的目的。而随着代谢组学技术的发展，代谢肿瘤标志物的研究开始呈现快速发展的势头。 代谢组学技术旨在测定生物体内所有小分子代谢产物（分子量1200 Da]。随着检测仪器设备的不断发展，以高分辨率的液相色谱-质谱（LC-MS/MS）为基础的新一代的代谢组学技术，较传统的单一检测器的第一代代谢组学技术（气相色谱串联质谱GC-MS）无论在检测灵敏度、准确度还是检测的代谢产物的数量上都有了显著的提高。 近几十年来，虽然肿瘤发生的分子机制得到了一定的揭示，针对肿瘤的靶向治疗药物也逐渐增多，但有关SCLC的研究进展仍较缓慢，其发病机制不清、尚无分子靶向药物被临床证实有效[8]。本课题的研究意义在于：通过对SCLC患者血样以及小细胞肺癌细胞的代谢组学差异分析找到SCLC可能的肿瘤标志物，并对其进行鉴定和功能验证，为进一步研究SCLC发病的分子机制、开发靶向治疗药物以及针对病人个体的精准医疗打下基础。 （二）、国内外研究现状分析 代谢组学技术在肺癌研究和个性化医疗上的应用 因代谢组学方面小细胞肺癌的研究很少，所以对国内外文献的检索扩展到肺癌范围。使用 “lung cancer AND metabolomics” 和 “lung cancer AND metabolic profiling” ，在Pubmed 检索，排除综述性文章，从2009年到2016年12月共发表肺癌代谢组学方面论文63 篇 ，50% 以上是最近2年发表的文章。在发表的63篇文章中，32篇 (50.8%) 为寻找肺癌早期诊断的生物标记物 (Biomarkers)，20篇是关于肺癌发病机制的研究，还有11篇是评估治疗肺癌的药物疗效和精准方案方面的。 1.1 代谢组学技术在寻找肺癌早期诊断标志物中的应用 表1 总结了目前研究发现的一些潜在的可以用于早期诊断肺癌的代谢标志物。目前筛选的肺癌诊断标志物主要有三类：（1）葡萄糖、柠檬酸等能量相关代谢产物。（2）氨基酸等碳源和蛋白质合成相关代谢产物。（3）细胞膜合成相关代谢产物。此外， 乳酸也是早期诊断肺癌的可能的代谢标记物。 表格 1 早期诊断肺癌代谢物 代谢产物 样品类型 作用 参考文献 甘油、磷酸 气管肺泡灌洗液 区分肺癌和正常人 [9] 羟胺、苏氨酸 血清 肺癌病情发展 [10] 单棕榈酸甘油、苯甲醇 呼气浓缩物 区分肺癌和正常人 [11] 磷脂酰乙醇胺 血清 区分恶性和良性肺[12] 腐胺、半胱胺 痰 区分肺癌和正常人 [13] 谷氨酸、胆碱、苏氨酸 血清 [14] 苏氨酸 呼气浓缩物 区分肺癌和正常人 [15] 乳酸、肌醇、缬氨酸 组织 区别恶性和良性肺癌组织 [16] 胆碱、肉碱 组织 区分肺癌和正常 [17] 二乙基精胺 血清 [18] 谷氨酸、天冬氨酸、木糖 血清和血浆 区分肺腺癌和正常人 [19] 磷酰胆碱、鞘氨醇 血清 区分肺癌和正常人 [20] 甘油、 血浆 区分和正常人 [21] 苯甲酸、乳酸、葡萄糖 血浆 区分 [22] 葡萄糖、半胱氨酸、糖胺 组织 区分 [23] 胆红素 血清 预测吸烟者肺癌几率 [24] 辛二酸、四己糖 汗液 区分肺癌和正常人 [25] 羟基丁酸、丙氨