非聚集态聚集态β-淀粉样蛋白10-21和外向钾通道的-中国科学.pdfVIP

中国科学 B 辑: 化学 2007 年 第37 卷 第5 期: 489~496 SCIENCE IN CHINA PRESS 非聚集态、聚集态β -淀粉样蛋白(10-21) 和外向钾通道的相互作用 ①② ① ①* 张朝峰 樊 丽 杨 频 (① 山西大学分子科学研究所, 化学生物学与分子工程教育部重点实验室, 太原 030006; ② 太原理工大学 化学化工学院, 太原 030024) 摘要 金属离子诱导的 Aβ 聚集是阿尔兹海默病发病机理中的一个关键因素, Zn2+是唯一能够 在生理pH 条件下诱导 Aβ 聚集的过渡金属离子, 弄清 Zn2+诱导的 Aβ 聚集对神经细胞的毒害作用 是深入了解 Aβ 作用机理的关键. 选取 Aβ (10-21)为模型片断, 以海马CA1 区锥形细胞为研究对 象, 首次采用光谱法和膜片钳技术相结合的方法, 从细胞层次对 Zn2+, Aβ, 离子通道三者的相互 关系进行了初步研究, 阐述了两种状态 ( 非聚集态、聚集态) 的 Aβ (10-21)对海马细胞外向钾通 道三种过程(激活过程、失活过程、复活过程) 的影响以及作用方式, 从通道水平说明了 Aβ 对神 经细胞毒害作用的分子机理. 以上结果对深入了解 Aβ 致病机理及新型靶向性药物的开发具有重 要意义. 关键词 钾通道 Aβ (10-21) Zn2+ 阿尔兹海默病 阿尔兹海默病(AD)是最常见的一种痴呆病, 其 μmol/L; Fe3+, 940 μmol/L)也比正常年龄段的人(Zn2+, 临床表现为渐进性认知功能消失, 记忆退化以及智 350 μmol/L; Cu2+, 70 μmol/L, Fe3+, 340 μmol/L)高出很 力水平下降[1], 这种病折磨着数以百万的老年人, 给 多[3] . 迄今为止的研究表明, Zn2+可能是诱导Aβ 聚集 患者的家庭及社会带来沉重的负担. AD的起因和Aβ 的主要神经化学因子, 体外实验表明, 微摩尔浓度 (β -淀粉样蛋白, β-amyloid) 的聚集紧密相连, Aβ 是β Zn2+就足以使Aβ 快速聚集为淀粉样聚集体[5,6]. 另外, 淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein, βAPP) Zn2+ 是唯一能在生理pH(7.4)条件下沉淀Aβ 的金属离 的正常代谢产物之一, 是由βAPP经β , γ 两次裂解产 子[5,7], 而Cu2+ 仅能诱导有限的聚集, Fe3+诱导聚集的 生的[2] . 其在脑中有三种生化状态: 镶嵌于膜中、非 程度还要小[7] . Zn2+ 与Aβ (1-40)有两个结合位点, 一 聚集态以及聚集态. 正常人体中, 大部分Aβ 是镶嵌 个为高亲和力(KD=107 nmol/L), 另一个为低亲和力 于膜中的, 而AD 患者体内非聚集态和聚集态Aβ显著 (KD = 5.2 μmol/L)[5]. 近年来, 人们运用NMR, Raman, 增长[3] . 虽然Aβ聚集的准确机理还不清楚, 但越来越 EPR和CD等技术对Zn2+和Aβ 的作用模