药理学β-内酰胺类药物课件.pptVIP

一、β-内酰胺类抗生素分类 （一）青霉素类 （二）头孢菌素类 （三）其它β-内酰胺类 （四） β-内酰胺酶抑制药 （五） β-内酰胺类抗生素的复方制剂 （一）青霉素类 1. 窄谱青霉素类: 青霉素G和青霉素V 2. 耐酶青霉素类: 甲氧西林、氯唑西林 3. 广谱青霉素类: 氨苄西林、阿莫西林 4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类: 羧苄西林、哌拉西林 5. 革兰阴性菌青霉素类: 美西林、匹美西林 （二）头孢菌素类 第一代头孢菌素 头孢拉定、头孢氨苄 第二代头孢菌素 头孢呋辛、头孢克洛 第三代头孢菌素 头孢哌酮、头孢噻肟 第四代头孢菌素 头孢匹罗 青霉素结合蛋白（ PBPs） 细菌胞浆膜上的蛋白，分子量4万~14万，占膜蛋白的1%。 数目、种类、分子量、对β-内酰胺类抗生素的亲和力因菌种不同差异很大。 PBPS分类 根据分子量大小不同： 大分子量：转肽酶和转糖基酶活性，参与细胞壁合成。 小分子量：羧肽酶活性，与细菌细胞分裂和维持形态有关。 PBPS分类 大肠埃希菌有6种PBPS： PBP1 导致细菌迅速溶解 PBP2 细菌变成不稳定的球形体，溶菌死亡 PBP3 细菌细胞分裂终止，溶菌死亡 PBP4~6 没有形态改变，不会导致细菌死亡。 三、耐药机制 1、产生水解酶 2、与药物结合 3、改变PBPs 4、改变菌膜通透性 5、增强药物排泄 6、缺乏自溶酶 1、产生水解酶 β-内酰胺酶：β-内酰胺环水解裂开； BJM分类：底物、酶抑制剂不同分为4大类11小类。 细菌产生β-内酰胺酶是最常见的耐药机制。 2、与药物结合 酶与抗生素迅速结合，使其停留于胞膜外间隙中，不能到达作用靶位（PBPs）发挥抗菌作用。此种非水解机制的耐药性又称为“陷阱机制”或 “牵制机制”。 对革兰阴性菌产生的酶稳定的广谱青霉素和第二、三代头孢菌素 3、改变PBPs PBPs靶蛋白与抗生素亲和力降低 PBPs合成增多 产生新的PBPs 甲氧西林耐药的金葡菌具有多重耐药性，产生了一种新的PBP， 4、改变菌膜通透性 改变跨膜通道孔蛋白（porin） 组成：OmpF（1.16nm）与Omp（1.08nm ） ，非特异性通道，β-内酰胺类抗生素通过。 接触抗生素→蛋白基因失活→蛋白合成↓→抗生素进入↓ 5、增强药物排泄 主动外排系统： （ 1 ）转运子：将药物泵出 （ 2 ）外膜蛋白：泵出通道 （ 3 ）附加蛋白：由转运子传递至外膜蛋白 低水平、非特异性、多重性耐药 6、缺乏自溶酶 缺少自溶酶而出现细菌对抗生素的耐药性，即抗生素具有正常的抑菌作用，但杀菌作用差 金黄色葡萄球菌 基本结构 青霉素G为天然青霉素，其余为半合成青霉素。 母核-6-氨基青霉烷酸（6-APA）和侧链。 母核 噻唑环和内酰胺环骈合而成，抗菌活性重要部分。 侧链 抗菌谱、耐酸、耐酶理化特性有关。 一、窄谱青霉素类 青霉素G 青霉素V 青霉素G 天然青霉素，青霉菌培养液中提取 优点：杀菌力强、毒性低、价格低廉、使用方便等，各种感染的首选药。 缺点：不耐酸、不耐青霉素酶、抗菌谱窄和容易引起过敏反应等， 溶于水后不稳定，室温放置24h降解失效，临用前配成水溶液，易被酸、碱、重金属离子分解破坏，避免配伍使用。 体内过程 易被胃酸及消化酶破坏，不宜口服；肌内注射，吸收迅速完全。 分布：细胞外液（脂溶性低），全身各部位,炎症时可进入房水和脑脊液。 以原形经尿排泄 难溶制剂：普鲁卡因青霉素、苄星青霉素延长作用时间，但血药浓度低，用于轻症或预防感染。 抗菌作用 青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用。敏感菌包括革兰阳性菌（球菌和杆菌）、革兰阴性球菌及螺旋体，属窄谱抗生素。 抗菌作用 G+球菌：溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌、不产酶金葡菌，对肠球菌作用差。 G+杆菌：白喉杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌、乳酸杆菌等。 抗菌作用 G-球菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌（易耐药） G-杆菌：流感杆菌、百日咳杆菌 螺旋体、放线杆菌：梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体，牛放线杆菌 无作用：真菌、原虫、立克次体、病毒 临床应用 首选药：G+球菌和杆菌、G-球菌及螺旋体感染 溶血性链球菌：咽炎、扁桃体炎、丹毒、蜂窝织炎、猩红热、心内膜炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症。 肺炎链球菌：大叶性肺炎、脓胸、支气管炎、中耳炎。 临床应用 草绿色链球菌：心内膜炎 脑膜炎奈瑟菌：流行性脑脊髓膜炎 敏感金葡菌：疖、痈、败血症 放线菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热 破伤风、白喉、气性坏疽：加用抗毒素血清中和外毒素 不良反应 1.变态反应 2.赫氏反应 3.其它不良反应 1.变态反应 最常见，发生率1~10%； 皮肤过敏